Traitement du médulloblastome récemment diagnostiqué fondé sur le risque clinique et moléculaire (titre original : A Clinical and Molecular Risk-Directed Therapy for Newly Diagnosed Medulloblastoma)

Titre officiel

Traitement du médulloblastome récemment diagnostiqué fondé sur le risque clinique et moléculaire

Sommaire:

Traditionnellement, le traitement du médulloblastome était déterminé selon le degré de maladie résiduelle après l’intervention chirurgicale, aussi connu sous le vocable « risque clinique » (risque standard p/r à risque élevé). De récentes études ont révélé que le médulloblastome est constitué de sous-groupes moléculaires distincts qui répondent différemment au traitement. Cela donne à penser que le risque clinique à lui seul n’est pas une façon adéquate de déterminer le risque réel de récidive. Afin de vérifier cette hypothèse, nous stratifierons le traitement du médulloblastome dans cet essai clinique de phase II en fonction du risque clinique (faible, standard, intermédiaire ou élevé) et du sous-type moléculaire (WNT [Wingless-related integration site], SHH [sonic hedgehog] ou non-WNT et non-SHH). Cette approche thérapeutique stratifiée selon le risque clinique et le sous-type moléculaire servira : 1) à déterminer si les participants présentant des tumeurs WNT à faible risque peuvent être traités par une dose moindre de radiothérapie au cerveau et à la moelle épinière et par une dose moindre de cyclophosphamide, un agent chimiothérapeutique, et atteindre le même taux de survie que les sujets des études antérieures menées à l’Hôpital St. Jude, et ce, tout en subissant moins d’effets secondaires; 2) à découvrir si l’ajout d’une chimiothérapie ciblée après la chimiothérapie standard bénéficiera aux participants dont les tumeurs sont du sous-type SHH; 3) à découvrir si l’ajout de nouveaux agents chimiothérapeutiques à la chimiothérapie standard améliorera les résultats en présence de tumeurs non-WNT et non-SHH à risque intermédiaire ou élevé; 4) à établir le taux de guérison des tumeurs non-WNT et non-SHH à risque standard traitées par une dose réduite de cyclophosphamide et à le comparer aux taux obtenus chez les participants de l’étude menée antérieurement à l’Hôpital St. Jude. Tous les participants à cette étude subiront une intervention chirurgicale en vue de retirer la plus grande quantité possible de la tumeur primaire de façon aussi sûre que possible, en plus de recevoir une radiothérapie et une chimiothérapie. La dose de radiothérapie et le type de chimiothérapie seront déterminés selon la strate thérapeutique du participant. L’établissement de la strate thérapeutique se fera en fonction du sous-groupe moléculaire de la tumeur et du risque clinique. Les participants seront affectés à l’un des trois sous-groupes du médulloblastome, déterminés par l’analyse des biomarqueurs du tissu tumoral, soit WNT (strate W) : présence des biomarqueurs WNT; SHH (strate S) : présence des biomarqueurs SHH; et non-WNT et non-SHH, échec ou indéterminé (strate N) : absence des biomarqueurs WNT et SHH ou résultats indéterminables. Les participants seront ensuite affectés à un groupe de risque clinique (faible, standard, intermédiaire ou élevé), en fonction de l’évaluation de la quantité de la tumeur qui reste après l’intervention chirurgicale, de la propagation du cancer à d’autres endroits à l’extérieur du cerveau (c.-à-d. à la moelle épinière ou dans le liquide qui entoure la moelle épinière, appelé « liquide céphalorachidien »), de l’apparence des cellules tumorales au microscope, de la présence ou non d’anomalies chromosomiques dans la tumeur et du type d’anomalies, le cas échéant (selon une analyse cytogénétique).

Description de l'essai

Objectifs principaux :

  • Estimer la distribution de la survie sans progression chez les patients de la strate W1 atteints d’un médulloblastome de sous-type WNT (« Wingless-related integration site ») traités par irradiation craniospinale à dose réduite et par le cyclophosphamide à dose réduite.
  • Estimer la distribution de la survie sans progression chez les patients de la strate N1 atteints d’un médulloblastome de sous-type non-WNT non-SHH (« sonic hedgehog ») traités par le cyclophosphamide à dose réduite.
  • Évaluer l’effet sur la performance cardiopulmonaire d’une intervention axée sur des exercices aérobiques mise en œuvre durant la radiothérapie et à la maison, avant le début de la chimiothérapie.
  • Évaluer les répercussions d’une intervention informatisée sur la mémoire de travail (mise en œuvre de manière prophylactique à la fin de la chimiothérapie), par rapport au traitement standard, d’après une mesure de la mémoire de travail basée sur les performances.

Critères d’évaluation secondaires :

  • Estimer la distribution de la survie globale chez les patients de la strate W1 atteints d’un médulloblastome de sous-type WNT traités par irradiation craniospinale à dose réduite et par le cyclophosphamide à dose réduite, et comparer la distribution de la survie sans progression et de la survie globale à celle des témoins historiques de l’étude SJMB03 de l’Hôpital St. Jude appariés selon les caractéristiques moléculaires et cliniques.
  • Estimer la distribution de la survie sans progression et de la survie globale chez les patients des strates S1 et S2 atteints d’un médulloblastome de sous-type SHH, parmi lesquels certains recevront un traitement d’entretien oral par le vismodégib (inhibiteur ciblant la voie SHH) après le schéma chimiothérapeutique adjuvant, et comparer la distribution de la survie sans progression et de la survie globale à celle des témoins historiques de l’étude SJMB03 de l’Hôpital St. Jude appariés selon les caractéristiques moléculaires et cliniques.
  • Estimer la distribution de la survie sans progression et de la survie globale chez les patients des strates N2 et N3 atteints d’un médulloblastome de sous-type non-WNT non-SHH traités au moyen de 3 cycles de pemetrexed et de gemcitabine, en plus des 4 cycles de la chimiothérapie adjuvante classique, et comparer la distribution de la survie sans progression et de la survie globale à celle des témoins historiques de l’étude SJMB03 de l’Hôpital St. Jude appariés selon les caractéristiques moléculaires et cliniques (séparément pour chaque strate).
  • Estimer la distribution de la survie globale des patients de la strate N1 atteints d’un médulloblastome de sous-type non-WNT non-SHH traités par le cyclophosphamide à dose réduite, et comparer la distribution de la survie sans progression et de la survie globale à celle des témoins historiques de l’étude SJMB03 de l’Hôpital St. Jude appariés selon les caractéristiques moléculaires et cliniques.
  • Évaluer la faisabilité et la toxicité de l’ajout de pemetrexed et de gemcitabine au schéma chimiothérapeutique adjuvant chez les patients atteints d’un médulloblastome de sous-type non-WNT non-SHH présentant un risque intermédiaire ou élevé (strates N2 et N3).
  • Évaluer la faisabilité et la toxicité du traitement d’entretien oral par le vismodégib, un inhibiteur ciblant la voie SHH, administré après le schéma chimiothérapeutique adjuvant classique.
  • Estimer l’incidence cumulative des récidives locales de la maladie après 2 ans et 5 ans en fonction du schéma thérapeutique, de la strate et des facteurs cliniques et liés au traitement.
  • Évaluer les effets d’une intervention axée sur des exercices aérobiques mise en œuvre durant la radiothérapie et à la maison, avant le début de la chimiothérapie, sur la performance physique, la fatigue, la qualité de vie liée à la santé, la mémoire, l’attention et les fonctions exécutives à la fin de l’intervention, à la fin de la chimiothérapie adjuvante et 1 an, 2 ans et 5 ans après la fin de la chimiothérapie adjuvante, chez les enfants traités pour un médulloblastome.
  • Évaluer les répercussions d’une intervention axée sur des exercices aérobiques sur la qualité et la quantité du sommeil chez les enfants atteints d’un médulloblastome.
  • Évaluer la relation entre la performance cognitive de départ et les variables de qualité et de quantité du sommeil et de fatigue chez les enfants atteints d’un médulloblastome.
  • Estimer les changements dans la performance neurocognitive au moyen d’une batterie complète d’évaluations (p. ex. mesures de la fonction intellectuelle, des aptitudes scolaires, de l’attention, de la mémoire, de la vitesse de traitement et des fonctions exécutives) et examiner la relation entre les changements et les facteurs pertinents, tant démographiques (p. ex. sexe, âge au moment du traitement, temps écoulé depuis le traitement et statut socioéconomique) que cliniques (p. ex. intensité du traitement/groupe de risque, syndrome de la fosse postérieure).
  • Évaluer les répercussions d’une intervention informatisée sur la mémoire de travail, par rapport au traitement standard, d’après certaines autres mesures de l’attention, de la vitesse de traitement et des fonctions exécutives basées sur les performances et notées par un évaluateur.
  • Comparer les répercussions d’une intervention informatisée sur la mémoire de travail combinée à une intervention axée sur des exercices aérobiques, par rapport à l’une ou l’autre intervention utilisée seule, sur différentes mesures de l’attention, de la vitesse de traitement et des fonctions exécutives.
  • Évaluer le maintien des améliorations des mesures de l’attention, de la mémoire de travail, de la vitesse de traitement et des fonctions exécutives 6 mois après la participation au programme d’intervention informatisée sur la mémoire de travail.
    Aperçu : Il s’agit d’une étude multicentrique. Les patients seront stratifiés selon leur sous-groupe moléculaire (WNT, SHH et non-WNT non-SHH), puis selon leur risque clinique (étendue de la résection, stade métastatique [M], sous-type histologique et caractéristiques cytogénétiques). Tous les patients seront traités par une radiothérapie adaptée au risque et une chimiothérapie adjuvante. Les patients de la strate W1 recevront une radiothérapie à dose réduite. Les patients des strates W2, S1, N1 et N2 recevront une radiothérapie à dose standard. Les patients des strates W3, S2 et N3 recevront une radiothérapie à dose élevée. La radiothérapie sera suivie de 4 cycles de chimiothérapie adjuvante classique à base de cyclophosphamide, de cisplatine et de vincristine pour tous les patients. Les patients des strates N2 et N3 (non-WNT non-SHH avec facteurs de risque élevé) recevront 3 cycles additionnels d’une chimiothérapie à base de pemetrexed et de gemcitabine au travers des cycles de la chimiothérapie adjuvante classique. Les patients du sous-type SHH (strates S1 et S2) présentant un squelette mature recevront 12 mois supplémentaires de traitement d’entretien par le vismodégib.

    Les patients seront invités, par consentement, à fournir des échantillons de tissu tumoral, de sang et de liquide céphalorachidien (LCR) aux fins d’études biologiques. Les tissus tumoraux seront analysés pour mieux comprendre l’activation des voies de signalisation WNT et SHH; valider les nouveaux modes d’expression des gènes au moyen d’examens immunohistochimiques (IHC); valider les anomalies génétiques au moyen de tests d’hybridation in situ en fluorescence en interphase (FISHi); élaborer des profils d’expression génique au moyen de l’analyse des microréseaux; élaborer des profils de méthylation de l’ADN au moyen de l’analyse des microréseaux; caractériser les aberrations du nombre de copies de l’ADN découlant du polymorphisme à un seul nucléotide (PSN); déterminer les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur potentiels par l’examen des séquences de l’ADN; caractériser l’expression d’un certain nombre de protéines de signalisation cellulaire intervenant dans les processus biologiques du médulloblastome au moyen de la technique de transfert Western; déterminer l’expression d’autres protéines encodées par des gènes associés au PSN; et analyser l’expression génique en lien avec le comportement clinique de la maladie. Une analyse sanguine sera réalisée chez les patients dont les tumeurs contiennent des mutations géniques selon le séquençage de l’ADN constitutif. Les échantillons de LCR et de sang seront analysés afin de détecter les marqueurs tumoraux potentiels. Les parents peuvent consentir ou non aux analyses de sang visant à identifier des mutations géniques héréditaires associées au médulloblastome.

    Les patients peuvent également consentir ou non à une recherche exploratoire comprenant ce qui suit : examens supplémentaires d’imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle afin d’évaluer les lésions aux connexions neuronales découlant du traitement; tests psychologiques supplémentaires afin de déterminer les effets neurocognitifs du traitement; épreuves cardiaques et pulmonaires supplémentaires afin de déterminer les effets du traitement; et épreuves endocriniennes supplémentaires afin de déterminer l’effet du traitement sur la croissance et le développement.

    Au terme du traitement à l’étude, les patients seront suivis tous les 6 mois pendant 5 ans.


Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov

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