Stage 1: Marizomib + Bevacizumab in WHO Gr IV GBM; Stage 2: Marizomib Alone; Stage 3: Combination of Marizomib and Bevacizumab

Titre officiel

Phase 1, Multicentre, Open-label, Dose-escalation, Combination Study of Marizomib and Bevacizumab in Bevacizumab-Naïve Subjects With WHO Grade IV Malignant Glioma Followed by a Phase 2 Studies of Single Agent Marizomib and Combination Marizomib and Bevacizumab and Phase 1 Dose-Escalation Study of Enterally-administered Marizomib With Bevacizumab

Sommaire:

Il s’agit d’un essai clinique de phase I/II visant à évaluer une nouvelle association de médicaments, le marizomib (MRZ) et le bévacizumab (BEV; Avastin®), pour le traitement de gliomes malins de grade IV selon la classification de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). La population de l’étude comprend des sujets récidivants pour la première ou la deuxième fois et qui n’ont pas reçu auparavant de bévacizumab ou d’autres antiangiogéniques ou inhibiteurs du protéasome pour le traitement de gliomes malins. Le premier volet de la phase I évalue l’association du MRZ et du BEV, tandis que le deuxième volet de la phase II évalue le MRZ administré en monothérapie. Le troisième volet (phase II) comprend le MRZ administré selon un schéma à dose intra-patient croissante en association avec le BEV administré à une dose fixe. Le quatrième volet de la phase I évalue le MRZ administré par voie entérale et le BEV administré à une dose fixe.

Description de l'essai

Primary Outcome:

  • Part 1 (Phase 1): Maximum Tolerated Dose (MTD) / Maximum Administered Dose (MAD)
  • Part 1 (Phase 1): Recommended Phase 2 Dose (RP2D)
  • Part 2 (Phase 2): MRZ single agent tumour activity
  • Part 3 (Phase 2): activity of MRZ + BEV with intra-patient dose escalation
  • Part 4 (Phase 1): Maximum Tolerated Dose (MTD) of enterally administered MRZ
Secondary Outcome:
  • Part 1 (Phase 1): Tumour activity
  • Part 1 (Phase 1): Tumour activity
  • Part 1 (Phase 1): Tumour activity
  • Parts 1, 2, 3 & 4 (Phase 1 and Phase 2): Assess safety and tolerance
  • Part 1 & 4 (Phase 1): MRZ pharmacokinetics
  • PParts 1 & 4 (Phase 1): Proteasome Activity in Packed Whole Blood (PWB) and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
  • Parts 1, 2 & 3 (Phase 1 and Phase 2): Neurological Coordination Assessment
  • Parts 1, 2 & 3 (Phase 1 and Phase 2): Quality of Life Assessment
One of the few treatment options currently FDA approved for recurrent WHO Grade IV malignant glioma is BEV. Additional treatment options are needed for these subjects. Published literature indicates that targeting the proteasome in glioma cells has shown significant anti-tumour activity. MRZ is a novel, second generation proteasome inhibitor that prevents the breakdown of proteins involved in signal transduction which blocks growth and survival of cancer cells. In-vitro studies of multiple glioma cell lines were highly sensitive to MRZ. MRZ had relatively little effect on neural stem/progenitor cells suggesting minimal neurotoxicity while significantly affecting both malignant glioma stem cells and glioma cell lines. Parts 1 and 2 of this trial have been completed with the Recommended Part 3 (Phase 2) Dose established at 0.8 mg/m2. Part 3 of this trial is enrolling at the MRZ RP2D determined in Phase 1 to assess the combination of MRZ and BEV activity and safety. Parts 1, 2, and 3 of this trial have been completed with the Recommended Dose established at 0.8 mg/m2. Part 4 of this trial is enrolling.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov

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Ressources

Société canadienne du cancer

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