Étude ASCENT évaluant le sacituzumab govitécan dans le cancer du sein triple négatif récidivant/réfractaire

Titre officiel

Étude de phase III évaluant le sacituzumab govitécan (IMMU-132) dans le cancer du sein triple négatif récidivant/réfractaire

Sommaire:

Il s’agit d’une étude internationale ouverte de phase III, multicentrique et à répartition aléatoire menée auprès de patients atteints d’un cancer du sein triple négatif métastatique ayant reçu au moins deux chimiothérapies (y compris un taxane). Les patients répondant aux critères d’admissibilité seront répartis de façon aléatoire dans l’un des deux groupes suivants (1:1) : sacituzumab govitécan ou traitement choisi par le médecin (TCM), à sélectionner avant la répartition aléatoire parmi quatre schémas autorisés. La répartition aléatoire sera stratifiée en fonction du nombre de chimiothérapies antérieures administrées dans le cadre du traitement de la maladie au stade avancé (2-3 par rapport à > 3) et de la situation géographique (Amérique du Nord ou Europe). 

Les patients seront traités jusqu’à la progression de la maladie, l’apparition d’une toxicité inacceptable, l’abandon de l’étude ou leur décès, selon la première de ces échéances. En cas de progression de la tumeur nécessitant l’arrêt du traitement, le chercheur procédera à une évaluation. À compter de la première dose de sacituzumab govitécan ou du TCM, une tomodensitométrie (TDM) (ou une imagerie par résonance magnétique [IRM] en cas d’allergie du patient à l’agent de contraste) sera pratiquée au moins toutes les 8 semaines jusqu’à ce que la maladie progresse à un niveau tel que le traitement devra être interrompu. Tous les patients, y compris ceux quittant prématurément l’étude, seront suivis toutes les 4 semaines pendant la première année et toutes les 8 semaines par la suite pour le suivi de la survie.

Description de l'essai

Critère d’évaluation principal :

  • Survie sans progression (SSP) :

Critères d’évaluation secondaires :

  • Survie globale (SG) :
  • Taux de réponse objective
  • Durée de la réponse
  • Délai avant la réponse

Il s’agit d’une étude internationale ouverte de phase III, multicentrique et à répartition aléatoire menée auprès de patients atteints d’un cancer du sein triple négatif métastatique ayant reçu au moins deux chimiothérapies (y compris un taxane). Les traitements adjuvants ou néoadjuvants administrés antérieurement dans le cadre d’une maladie plus limitée sont autorisés, mais ne peuvent pas être comptés dans les « [au moins] deux traitements précédents ». Le principal objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du sacituzumab govitécan à celle du traitement choisi par le médecin (TCM), mesurée en fonction de la survie sans progression (SSP) chez des patients atteints d’un cancer du sein triple négatif métastatique et ayant précédemment bénéficié d’au moins deux chimiothérapies à action générale. Les objectifs secondaires de l’étude consistent à comparer les éléments suivants entre les deux groupes de traitement :

  • Survie globale (SG)

  • Taux de réponse objective (TRO) déterminé de façon indépendante, durée de la réponse et délai avant réponse selon les critères RECIST 1.1

  • Qualité de vie

  • Innocuité (effets indésirables, résultats de laboratoire relatifs à l’innocuité, incidence des retards ou des réductions de dose, abandon du traitement en raison d’effets indésirables) 

Les objectifs exploratoires portent sur l’analyse exposition-réponse pour l’efficacité (SSP et SG) et l’innocuité (incidence des effets indésirables de grade 3-5, relative aux critères d’évaluation de l’UGT1A1). 

Trois cent vingt-huit (328) patients devraient être inscrits à l’étude. Environ 100 établissements participeront à cette étude, notamment en Amérique du Nord et en Europe. 

Les centres cliniques utiliseront les critères types de l’American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) pour le diagnostic pathologique du cancer du sein triple négatif, défini comme négatif pour le récepteur d’œstrogènes, le récepteur de progestérone (PR) et le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Les résultats relatifs aux récepteurs s’appuieront sur l’évaluation locale des résultats de biopsie les plus récents (ou autres rapports de pathologie). Le statut négatif pour le récepteur HER2 est défini comme suit : 0 ou 1+ par immunohistochimie (IHC), ou en cas de score IHC = 2+, rapport d’hybridation in situ en fluorescence (FISH) du gène HER2 : chromosome 17 étant < 2, conformément aux lignes directrices standard. Le statut négatif pour le récepteur d’œstrogènes et le récepteur de progestérone est défini comme < 1 % de cellules exprimant des récepteurs hormonaux par IHC, conformément aux lignes directrices standard. 

Le statut du cancer du sein triple négatif sera évalué par un examen central, mais ces résultats ne sont pas exigés avant la détermination de l’admissibilité. 

Le statut mutationnel des gènes BRCA1 et 2 sera recueilli, s’il est connu. Les biomarqueurs sériques de départ (CA15-3, CA27-29 et ACE) seront mesurés. Un seul échantillon de sang entier sera également prélevé chez tous les patients pour la détermination du génotype UGT1A1 pour l’évaluation rétrospective de la toxicité. 

Le commanditaire demandera les lames des prélèvements chirurgicaux ou des échantillons de biopsie antérieurs (archivés), en particulier pour la documentation immunohistologique de l’expression de l’antigène 2 de surface cellulaire du trophoblaste (Trop-2) de la tumeur et autres marqueurs tumoraux appropriés, y compris la topoisomérase 1; toutefois, ces résultats ne sont pas exigés avant la détermination de l’admissibilité. 

Les patients répondant aux critères d’admissibilité seront répartis de façon aléatoire dans l’un des deux groupes suivants (1:1) : sacituzumab govitécan ou traitement choisi par le médecin (TCM), à sélectionner avant la répartition aléatoire parmi quatre schémas autorisés. La répartition aléatoire sera stratifiée en fonction du nombre de chimiothérapies antérieures administrées dans le cadre du traitement de la maladie au stade avancé (2-3 par rapport à > 3) et de la situation géographique (Amérique du Nord ou Europe). 

Les patients seront traités jusqu’à la progression de la maladie, l’apparition d’une toxicité inacceptable, l’abandon de l’étude ou leur décès, selon la première de ces échéances. En cas de progression de la tumeur nécessitant l’arrêt du traitement, le chercheur procédera à une évaluation. À compter de la première dose de sacituzumab govitécan ou du TCM, une TDM (ou une IRM en cas d’allergie du patient à l’agent de contraste) sera pratiquée au moins toutes les 6 semaines jusqu’à ce que la maladie progresse à un niveau tel que le traitement devra être interrompu. Toutes les images seront évaluées localement, au centre d’étude, afin que le statut tumoral soit déterminé selon les critères RECIST1.1. Une TDM/IRM de confirmation sera pratiquée chez chaque patient dans les 4 à 6 semaines suivant la première réponse partielle. D’autres examens de TDM ou d’IRM peuvent être réalisés, à la discrétion du médecin, à des fins d’évaluation du statut de la maladie conformément à l’indication médicale. Parmi les autres procédures de l’étude prévues au cours du traitement, citons des questionnaires sur la qualité de vie, un examen physique et les signes vitaux, la numération formule sanguine (avec numérations plaquettaire et différentielle), les tests de chimie sérique habituels, l’analyse des taux de sacituzumab govitécan dans les échantillons sériques, le dépistage d’anticorps anti-médicament (HAHA) de même que l’évaluation des médicaments concomitants et des effets indésirables. (Voir Procédures de l’étude) 

Les patients se rendront à une dernière visite d’étude 4 semaines après avoir reçu la dernière dose de sacituzumab govitécan ou de TCM. Cela correspondra à la fin de la participation à l’étude, à moins qu’une interruption anticipée soit nécessaire. Le motif de l’abandon du traitement sera documenté et tout effet indésirable ou tout résultat d’analyse de laboratoire anormal à ce moment-là fera l’objet d’un suivi jusqu’à sa résolution ou sa stabilisation. 

Aucun essai croisé avec le traitement par sacituzumab govitécan ne sera autorisé après l’arrêt du traitement dans le groupe TCM. Aucune restriction ne s’appliquera en revanche aux traitements dont le patient bénéficiera par la suite après l’arrêt de l’étude. 

Tous les patients, y compris ceux quittant prématurément l’étude, seront suivis toutes les 4 semaines pour le suivi de la survie. Ce suivi, qui pourra se faire par téléphone, visera à documenter tout autre traitement anticancéreux susceptible d’être administré au patient. La survie peut également être documentée à partir de bases de données publiques. 

L’utilisation prophylactique d’antipyrétiques, d’antihistaminiques, d’antiémétiques, de sédatifs ou de corticostéroïdes n’a pas été régulièrement exigée avec le sacituzumab govitécan et doit donc être envisagée uniquement en cas de nécessité sur le plan médical. Si le recours à ces médicaments pour les patients recevant le TCM est à la discrétion du médecin traitant, il doit cependant être consigné. L’ensemble des patients participant à l’étude bénéficieront des meilleurs soins de soutien. Ils pourront notamment recevoir un traitement à base de facteurs de croissance ou des transfusions de sang, poursuivre la prise de corticostéroïdes ou commencer à en prendre, recevoir d’autres traitements palliatifs en cas de complications de la maladie (notamment des antalgiques et un suivi diététique), bénéficier d’un traitement en cas d’infection active, et d’une radiothérapie externe palliative en cas de métastases osseuses, ou de médicaments pour d’autres maladies ou affections présentes. L’administration d’autres traitements anticancéreux (outre IMMU-132 ou le TCM) n’est pas autorisée pendant cette étude. Toutefois, les médicaments de soutien et/ou palliatifs tels que les médicaments antiostéoclastiques ou anti-résorption osseuse (dénosumab ou bisphosphonates), et/ou des traitements tels que la radiothérapie ou la chirurgie seront autorisés, à la discrétion du chercheur. Après l’arrêt de l’étude, le patient ne peut plus recevoir de sacituzumab govitécan; en revanche, aucune restriction ne s’applique concernant les éventuels traitements ou interventions à venir pour le patient. La prise de tout autre traitement anticancéreux doit être documentée. 

Une augmentation de 67 % de la SSP dans cette population de patients atteints d’un cancer du sein triple négatif métastatique récidivant/réfractaire serait considérée comme cliniquement significative. Dans cette population de patients, les estimations de la SSP varient de 1,7 à 4,2 mois (3 mois en moyenne). Pour une estimation de la SSP médiane de 3 mois dans le groupe témoin TCM, avec une répartition aléatoire de 1:1 et une amélioration de 67 % de la SSP médiane dans le groupe IMMU-132 de 3 à 5 mois (correspondant à un rapport de risques de 0,6), une taille totale d’échantillon de 328 patients (305 événements) répartis de façon aléatoire et égale dans les deux groupes obtiendrait une puissance statistique de 99 % avec un taux d’erreur de type 1 bilatéral de 5 %, fondé sur un taux de recrutement de 18,2 patients par mois (période d’inscription de 18 mois) et un suivi minimal de 9 mois. Pour le critère d’évaluation secondaire de la survie globale, avec 328 patients inscrits (et 204 événements attendus), et un taux d’erreur de type 1 bilatéral de 5 %, l’étude aura 82,5 % de chances de détecter une augmentation de la survie globale de 10 mois dans le groupe témoin à 15 mois dans le groupe IMMU-132 (ce qui correspond à un rapport de risques de 0,67).

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov

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Ressources

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