Traitement d’enfants présentant des tumeurs cérébrales/solides récidivantes ou réfractaires et des épendymomes récidivants

Titre officiel

Essai de phase I/Ib sur l’association 5-azacitidine et carboplatine dans le traitement de tumeurs cérébrales et solides récidivantes/réfractaires chez l’enfant

Sommaire:

Bon nombre de tumeurs cérébrales et de tumeurs solides chez l’enfant ont montré une altération des mécanismes épigénétiques et de la méthylation de l’ADN. Par conséquent, cette étude de phase I/Ib évaluera la 5-azacitidine combinée avec une dose croissante de carboplatine pour le traitement de toutes les tumeurs cérébrales et solides récidivantes/réfractaires chez l’enfant. La phase I de l’étude visera à établir la dose maximale tolérée de carboplatine pouvant être combinée avec l’azacitidine. Une cohorte d’expansion sera recrutée, laquelle comprendra jusqu’à 30 patients, dont 20 sont atteints d’un épendymome de la fosse postérieure récidivant et 10 sont atteints d’un épendymome supratentoriel récidivant.

Description de l'essai

Critère d’évaluation principal :

  • Établir la dose maximale tolérée de carboplatine administré en association avec le 5‑azacitidine

Critères d’évaluation secondaires :

  • Caractérisation de la pharmacodynamique du 5‑azacitidine administré en association avec le carboplatine
  • Évaluation de la déméthylation de l’ADN intratumoral comme indication préliminaire de l’efficacité biologique de ce traitement d’association
  • Évaluation de la réponse clinique comme indication préliminaire de l’efficacité de ce traitement d’association contre les tumeurs cérébrales et solides récidivantes ou réfractaires chez l’enfant

Des méthylations aberrantes de l’ADN sont souvent observées dans bon nombre de tumeurs solides chez les enfants, mais plusieurs types, notamment les épendymomes, les médulloblastomes, les tumeurs embryonnaires avec rosettes multicouches, les tumeurs rhabdoïdes/tératoïdes atypiques, les neuroblastomes et les adénomyosarcomes, sont plus particulièrement associés à une hyperméthylation des promoteurs. Il a été démontré que les inhibiteurs de l’ADN méthyltransférase, comme le 5-azacitidine, offrent un traitement efficace et sans danger des syndromes myélodysplasiques de l’adulte, en réduisant de façon significative la méthylation de l’ADN dans le sang, l’effet maximal étant observé au jour 15 de chaque cycle. Ces inhibiteurs utilisés en monothérapie ont toutefois été associés à l’apparition d’une résistance dans les cas de leucémie, et leur efficacité dans le traitement de tumeurs solides est limitée. Selon des modèles précliniques portant entre autres sur les épendymomes chez l’enfant, la synergie entre les inhibiteurs de l’ADN méthyltransférase et les platines s’annonce prometteuse; l’association d’agents déméthylants avec le carboplatine a aussi donné des résultats prometteurs dans le traitement du cancer de l’ovaire résistant au platine. Cette approche n’a toutefois pas été appliquée au traitement de tumeurs malignes solides chez l’enfant, qui sont des cibles intéressantes en raison de leur fréquente dysrégulation épigénétique. 

Comme les platines sont le fondement du traitement de la plupart des tumeurs solides chez l’enfant, l’hypothèse voulant que la résistance aux traitements de première intention résulte en partie d’une résistance aux platines est intéressante. Plus particulièrement, les épendymomes sont des tumeurs hautement chimiorésistantes et, selon des études basées sur des modèles précliniques des épendymomes, les inhibiteurs de l’ADN méthyltransférase permettraient de contrer cette chimiorésistance. 

Il ne fait aucun doute que nous avons besoin de nouveaux traitements, notamment contre les tumeurs solides récidivantes, et plus particulièrement les tumeurs cérébrales. Bien que les données précliniques de notre groupe et d’autres laissent croire que les inhibiteurs de l’ADN déméthylase semblent prometteurs pour le traitement des épendymomes, des médulloblastomes et des tumeurs embryonnaires avec rosettes multicouches à haut risque, les études cliniques sur le 5‑azacitidine administré en monothérapie dans le traitement de tumeurs solides chez l’adulte ont donné des résultats décevants. Des études précédentes semblent indiquer que le traitement associant des platines et l’azacitidine est efficace et, selon des études réalisées chez des adultes, la déméthylation maximale se produit environ 5 à 10 jours après le traitement par le 5‑azacitidine. L’association de l’azacitidine et du carboplatine est donc un traitement pouvant se justifier pour plusieurs tumeurs cérébrales pédiatriques, en particulier celles associées à un phénotype hyperméthylé. 

L’étude se déroulera en deux phases. La phase I de l’étude visera à établir la dose maximale tolérée de carboplatine et de 5‑azacitidine selon un plan de roulement par six (Rolling 6). Le 5‑azacitidine sera administré les jours 1 à 7, puis le carboplatine sera administré le jour 15. La dose initiale de 5‑azacitidine sera de 75 mg/m2/jour pendant 7 jours, et la dose de carboplatine administrée le jour 15 sera établie en fonction de l’ASC (aire sous la courbe) 4. La dose de carboplatine sera augmentée jusqu’à l’ASC 6 ou sera réduite à l’ASC 3. La phase Ib visera à évaluer la dose maximale tolérée établie chez une cohorte d’expansion spécifique de l’épendymome, et à déterminer la faisabilité et l’efficacité initiale de l’association carboplatine et 5‑azacitidine chez les patients présentant un épendymome de la fosse postérieure ou supratentoriel récidivant ou réfractaire.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov

Intéressé(e) par cet essai?

Imprimez cette page et apportez-la chez votre médecin pour discuter de votre admissibilité à cet essai et des options de traitement. Seul votre médecin peut vous recommander pour un essai clinique.

Ressources

Société canadienne du cancer

Ces ressources sont fournies en partenariat avec Société canadienne du cancer