Influence of EMT on CTCs and Disease Progression in Prostate Cancer

Titre officiel

Dynamic Influence of the Epithelial-to-mesenchymal Transition (EMT) on Circulating Tumour Cell (CTC) Generation, Phenotype, and Disease Progression in Prostate Cancer

Sommaire:

La présence de cellules tumorales circulantes (CTC) dans le sang des patients atteints d’un cancer de la prostate s’est avérée un indicateur important de maladie métastatique et de mauvais pronostic. En outre, il a été démontré que les changements dans le nombre de CTC en cours de traitement reflètent la réponse au traitement. Toutefois, comme CellSearch® (Menarini-Silicon Biosystems) est la seule plateforme de CTC approuvée par la FDA et Santé Canada qui est accessible à l’heure actuelle, elle est considérée comme la « norme de référence » pour l’analyse clinique des CTC. Fait important, les CTC sont non détectables chez environ 35 % des patients atteints d’un CPRC métastatique. Cela porte à croire que les CTC ne sont effectivement pas présentes chez plus d’un tiers des patients atteints d’un cancer métastatique avancé ou que les CTC sont présentes mais non détectables parce qu’elles ne répondent pas à la définition standard des CTC dans CellSearch®. Étant donné que de plus en plus de données indiquent que les cellules cancéreuses de la prostate peuvent perdre leurs caractéristiques épithéliales à mesure qu’elles évoluent vers un phénotype plus métastatique, les chercheurs pensent que le dernier scénario est plus probable. La transition épithélio-mésenchymateuse est un processus essentiel au cours du développement embryonnaire et de la métastase cancéreuse. Bien que le rôle de la signalisation des récepteurs des androgènes dans la transition épithélio-mésenchymateuse soit peu connu, des études ont également montré que la transition épithélio-mésenchymateuse peut être favorisée par la privation androgénique, la résistance à la castration et/ou la perturbation de la signalisation androgénique. Il est important de noter que plusieurs études cliniques ont démontré que les CTC présentant un phénotype exclusivement mésenchymateux sont non détectables par CellSearch® mais que la présence d’expression de marqueurs mésenchymateux sur les CTC présentant un phénotype épithélial-mésenchymateux hybride laisse présager un mauvais pronostic. De plus, des données précliniques antérieures du laboratoire Allan ont révélé que, dans les modèles animaux, les cancers de la prostate présentant un phénotype mésenchymateux éliminent un plus grand nombre de CTC plus rapidement et avec une plus grande capacité métastatique que ceux présentant un phénotype épithélial. Fait intéressant, l’évaluation fondée sur CellSearch® utilisée en clinique a capté la majorité des CTC éliminées au cours du stade précoce de la maladie in vivo; ce n’est qu’après l’établissement des métastases qu’un nombre important de CTC non détectables étaient présentes. Ce résultat laisse supposer que les évaluations cliniques actuelles limiteraient la capacité de tirer pleinement parti des analyses de CTC et qu’une meilleure compréhension de la biologie des CTC est nécessaire afin d’orienter la mise au point des technologies à venir et leur application en milieu clinique.

Description de l'essai

Primary Outcome:

  • CTC enumeration capacity
  • CTC recovery capacity
  • Comparison of AR and EMT characteristics
Secondary Outcome:
  • Relationship of CTC count to disease features
  • CTC counts and prognosis of OS and PFS

The presence of circulating tumour cells (CTCs) in the blood of prostate cancer patients has been shown to be an important indicator of metastatic disease and poor prognosis. Additionally, changes in CTC number throughout treatment have been demonstrated to reflect therapy response. However, the CellSearch® (Menarini-Silicon Biosystems) is the only FDA- and Health Canada-cleared CTC platform available at the present time, and is thus considered the current "gold standard" for clinical CTC analysis.

Notably, CTCs are undetectable in ~35% of metastatic CRPC patients. This suggests that either CTCs are truly not present in >1/3 of patients with advanced metastatic disease; and/or that CTCs are present but not detectable as they do not meet the standard CellSearch® definition of CTCs. Given the accumulating evidence that prostate cancer cells can lose epithelial characteristics as they evolve towards a more metastatic phenotype, the investigators believe the latter scenario is most likely.

The epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is a critical process during embryonic development and cancer metastasis.

Although the role of androgen receptor (AR) signaling in EMT is poorly understood, studies have also demonstrated that EMT may be facilitated by androgen deprivation, castration-resistance, and/or disruption of androgen signaling.

Importantly, several clinical studies have demonstrated that CTCs with a purely mesenchymal phenotype are undetectable by CellSearch®, but that the presence of mesenchymal marker expression on CTCs with a hybrid epithelial-mesenchymal phenotype is indicative of poor prognosis. In addition, previous pre-clinical data from the Allan laboratory has demonstrated that in animal models, prostate cancers with a mesenchymal phenotype shed greater numbers of CTCs more quickly and with greater metastatic capacity than those with an epithelial phenotype. Notably, the clinically-used CellSearch®-based assay captured the majority of CTCs shed during early-stage disease in vivo, and only after the establishment of metastases were a significant number of undetectable CTCs present. This suggests that current clinical assays may be limiting ability to capitalize on the full potential of CTCs, and that a greater understanding of CTC biology is necessary in order to guide future technology development and translation to the clinic.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov

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Ressources

Société canadienne du cancer

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