Effet des champs de traitement de la tumeur (CTT) dans des cas de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant de 1 à 10 métastases cérébrales à la suite d’une radiochirurgie (Étude METIS)

Titre officiel

Essai pivot ouvert mené à répartition aléatoire portant sur le recours à la radiochirurgie avec ou sans champs de traitement de la tumeur (CTT) dans des cas de 1 à 10 métastases cérébrales provenant d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

Sommaire:

Il s’agit d’un essai pivot, prospectif et contrôlé de phase III, mené à répartition aléatoire et ayant pour but d’évaluer l’efficacité et l’innocuité ainsi que les résultats neurocognitifs de patients atteints d’un CPNPC avancé à la suite d’une radiochirurgie stéréotaxique dirigée contre 1 à 10 métastases cérébrales traitées à l’aide de l’appareil NovoTTF-100A, par rapport à un traitement de soutien seulement. NovoTTF‑100M est un appareil expérimental portatif fonctionnant à piles qui applique en continu des champs électriques alternatifs (champs de traitement de la tumeur, ou CTT) sur la région où se situe la tumeur maligne au moyen de réseaux d’électrodes de surface isolés.

Description de l'essai

Critère d’évaluation principal :

• Délai précédant la première progression cérébrale

Critère d’évaluation secondaire :

• Délai avant la défaillance neurocognitive
• Survie globale
• Réponse dans le cerveau observable à la radiographie
• Délai précédant la deuxième progression cérébrale
• Délai précédant les première et deuxième progressions cérébrales évalué dans deux cohortes, 1 à 4 métastases cérébrales et 5 à 10 métastases cérébrales.
• Taux de progression cérébrale après 2, 4, 6, 8, 10, 12 mois
• Survie sans progression intracrânienne
• Délai précédant la progression à distance dans la région supratentorielle
• Taux du déclin de la fonction cognitive après 2, 4, 6, 8, 10, 12 mois
• Survie sans défaillance neurocognitive
• Évaluation de la qualité de la vie à l’aide du questionnaire QLQ C30 et de l’annexe BN20 de l’EORTC
• Toxicité pendant le traitement par NovoTTF-100M, selon l’incidence et la gravité des événements indésirables en cours de traitement, évaluée à l’aide de la version 4.0 des critères CTCAE

EXPÉRIENCE PRÉCLINIQUE ET CLINIQUE ANTÉRIEURE : L’effet des champs électriques (champs de traitement de la tumeur ou CTT) a permis de montrer une activité importante dans les modèles de CPNPC in vivo et in vitro, tant à titre de monothérapie qu’en association avec des chimiothérapies. Il a aussi été montré que les CTT empêchent la propagation métastatique d’un mélanome malin dans le cadre d’une expérience in vivo. Dans le cadre d’une étude pilote, 42 patients atteints d’un CPNPC avancé ayant subi une progression tumorale après au moins un traitement chimiothérapeutique antérieur, ont reçu le pemetrexed en association avec des champs de traitement de la tumeur (150 kHz) appliqués sur la poitrine et la partie supérieure de l’abdomen jusqu’à la progression de la maladie (Pless M. et coll., Lung Cancer 2011). Les paramètres d’efficacité étaient remarquablement élevés par rapport aux données historiques relatives à l’utilisation du pemetrexed seul. En outre, un essai de phase III portant sur Optune^® (200 kHz) en monothérapie, comparativement à une chimiothérapie active administrée à des patients atteints d’un glioblastome récurrent, a permis de montrer que les CTT étaient équivalents à une chimiothérapie active pour ce qui est de la prolongation de la survie, en plus d’être associés à une toxicité minimale, à une bonne qualité de vie et à une activité cérébrale (taux de réponse de 14 %) (Stupp R. et coll., EJC 2012). Enfin, dans le cadre d’un essai de phase III portant sur Optune^® en association avec un traitement d’entretien par le témozolomide, comparativement à un traitement d’entretien par le témozolomide seulement, a permis de montrer que le traitement d’association a produit une amélioration marquée tant de la survie sans progression que de la survie globale des patients atteints d’un glioblastome nouvellement diagnostiqué, et ce, sans toxicité de grade élevé ni diminution de la qualité de vie (Stupp R. et coll., JAMA 2015). Il a été montré que l’application de CTT à 150 kHz dirigés vers le cerveau pour traiter 1 à 5 métastases cérébrales provenant d’un CPNPC à l’aide de l’appareil NovoTTF-100M était sûre dans le cadre d’une étude pilote où les patients ont été répartis aléatoirement après un traitement local de métastases cérébrales au moyen d’une neurochirurgie et/ou d’une radiochirurgie stéréotaxique pour recevoir soit un traitement par NovoTTF-100M, soit des soins de soutien seulement. Dix-huit (18) patients ont été inscrits à l’étude. Aucun événement indésirable grave (EIG) lié à l’appareil n’a été signalé jusqu’à présent (Brozova H. et coll., Neuro Oncol 2016). DESCRIPTION DE L’ESSAI : Tous les patients inclus dans cet essai présentaient 1 à 10 métastases cérébrales supratentorielles provenant d’un CPNPC, qui se prêtaient à un traitement par une radiochirurgie stéréotaxique. De plus, tous les patients devaient satisfaire à l’ensemble des critères d’admissibilité. Les patients admissibles seront répartis aléatoirement parmi l’un des deux groupes suivants : 1. Patients soumis à une radiochirurgie stéréotaxique suivie de CTT appliqués à l’aide du système NovoTTF-100M; 2. Patients soumis à une radiochirurgie stéréotaxique seulement et recevant des soins de soutien. Les patients des deux groupes de l’étude pourraient recevoir un traitement systémique contre leur CPNPC, et ce, à la discrétion de leur médecin traitant. Les patients seront répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1. Les patients inscrits dans les deux groupes seront soumis aux examens initiaux. Les patients affectés au groupe NovoTTF-100M seront traités en continu au moyen de l’appareil, et ce, jusqu’à la deuxième progression cérébrale. Dans les deux groupes, les patients qui subissent une récurrence dans un endroit ou un autre du cerveau se verront offrir un des traitements de secours suivants (selon la pratique locale), y compris, sans toutefois s’y limiter :

• Intervention chirurgicale

• Nouvelle radiochirurgie stéréotaxique

• Les patients soumis à une radiothérapie du cerveau entier appartenant au groupe témoin se verront offrir la possibilité de passer au groupe soumis à un traitement par l’appareil NovoTTF-100M et des CTT après un traitement de secours contre une deuxième progression cérébrale lorsque le chercheur estime que cela est dans l’intérêt supérieur du patient et que celui-ci y consent. CONTEXTE SCIENTIFIQUE : Les champs électriques exercent sur les charges électriques des forces semblables à celles exercées par un aimant sur des particules métalliques dans un champ magnétique. Ces forces provoquent le mouvement et la rotation des éléments constitutifs biologiques électriquement chargés, phénomène qui s’apparente à l’alignement des particules métalliques observé le long des lignes de force rayonnant d’un aimant. Les champs électriques peuvent également causer une contraction des muscles et, s’ils sont assez forts, chauffer les tissus. Les CTT sont des champs électriques de faible intensité. Cela signifie qu’ils changent de sens à répétition plusieurs fois par seconde. Comme ils changent de direction très rapidement (150 000 fois par seconde), ils ne causent pas de contractions musculaires et n’ont pas d’effets sur les autres tissus activés électriquement dans l’organisme (le cerveau, les nerfs et le cœur). Puisque l’intensité des CTT dans l’organisme est très faible, ils ne chauffent pas les tissus. L’avancée faite par NovoCure repose sur le constat que des champs alternatifs ajustés avec précision et de très faible intensité, maintenant appelés CTT (champs de traitement de la tumeur), provoquent un ralentissement important de la croissance des cellules cancéreuses. En raison de la forme géométrique unique des cellules cancéreuses lorsqu’elles se multiplient, les CTT forcent les éléments constitutifs de ces cellules qui sont électriquement chargés à se déplacer dans la cellule en division, ce qui perturbe leur fonction et entraîne leur mort. En outre, les cellules cancéreuses contiennent des éléments constitutifs miniatures qui agissent comme de petits moteurs pour déplacer les parties essentielles des cellules d’un endroit à l’autre. Les CTT altèrent l’orientation habituelle de ces petits moteurs par rapport aux autres composantes cellulaires, car ils possèdent aussi une charge électrique. Grâce à ces deux effets, la division cellulaire des tumeurs ralentit, ce qui provoque la mort cellulaire, et elle peut même régresser après une exposition continue aux CTT. Les autres cellules de l’organisme (tissus sains normaux) sont beaucoup moins touchées que les cellules cancéreuses puisqu’elles se multiplient beaucoup plus lentement, voire pas du tout. De plus, les CTT peuvent être dirigés vers une partie du corps en particulier, épargnant ainsi les zones sensibles. Enfin, la fréquence des CTT appliqués à chaque type de cancer est spécifique et pourrait ne pas endommager les cellules se divisant normalement dans les tissus sains. En conclusion, les CTT pourraient constituer un nouveau traitement anticancéreux prometteur contre les métastases cérébrales provenant d’un CPNPC comportant très peu d’effets secondaires.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov