NANT 2015-02: A Phase 1 Study of Lorlatinib (PF-06463922)

Titre officiel

Phase 1 Study of Lorlatinib (PF-06463922), an Oral Small Molecule Inhibitor of ALK/ROS1, for Patients With ALK-Driven Relapsed or Refractory Neuroblastoma

Sommaire:

Le lorlatinib est un nouvel inhibiteur de toutes les variantes d’ALK, y compris dans les cas de résistance au crizotinib. Dans le cadre de cette première étude pédiatrique de phase I sur le lorlatinib, le médicament sera administré en monothérapie et en association avec la chimiothérapie chez des patients atteints d’un neuroblastome récidivant/réfractaire. L’étape d’augmentation de la dose de cette étude (cohorte A1) sera effectuée selon une « méthodologie 3+3 » de phase I traditionnelle. Une fois qu’une dose pédiatrique recommandée de phase II aura été établie, on formera une cohorte d’expansion de six patients (cohorte B1) au sein de laquelle la priorité sera accordée aux patients n’ayant jamais été traités à l’aide d’inhibiteurs d’ALK. Des cohortes seront formées en parallèle avec des adultes ou des patients ayant une grande surface corporelle (cohorte A2), et le médicament sera administré en association avec la chimiothérapie une fois que la dose pédiatrique de phase II aura été établie (cohorte B2).

Description de l'essai

Primary Outcome:

• Recommended phase 2 dose of lorlatinib administered orally to children and adolescents
• Toxicities of lorlatinib as a single agent and in combination with topotecan and cyclophosphamide. Will be based on the CTCAE criteria and used to measure the severity of adverse events
• Pharmacokinetics: AUC for lorlatinib and metabolite
• Pharmacokinetics: Clearance for lorlatinib and metabolite
• Pharmacokinetics: Cmax for lorlatinib and metabolite
• Pharmacokinetics: Tmax for lorlatinib and metabolite
• Pharmacokinetics:Terminal half-life for lorlatinib and metabolite

Secondary Outcome:

• Evaluation of overall response
• Evaluation of soft tissue response
• Evaluation of bone response
• Evaluation of bone marrow response

Lorlatinib is a novel inhibitor across ALK variants, including those resistant to crizotinib. An adult phase 1 study established an RP2D of 100mg QD for lorlatinib. In this first pediatric phase 1 trial of lorlatinib, the drug will be utilized as a single agent and in combination with chemotherapy in patients with relapsed/refractory neuroblastoma. The dose escalation phase of this study (Cohort A1) uses a traditional Phase I 3+3 design. Once a recommended phase 2 pediatric dose is identified, an expansion cohort of 6 patients (Cohort B1), within which ALKi naïve patients will be prioritized, will be initiated. Parallel cohorts will be initiated in adults or patients with large BSA (Cohort A2) and in combination with chemotherapy upon establishing RP2D (Cohort B2). Lorlatinib will be administered orally via tablets or via oral dispersion if patient is unable to swallow tablets whole All patients will participate in mandatory pharmacokinetic testing.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov