Cisplatine et chimiothérapie d’association dans le traitement des enfants et des jeunes adultes atteints d’hépatoblastome ou de cancer du foie après une intervention chirurgicale

Titre officiel

Essai thérapeutique international sur les tumeurs malignes hépatiques pédiatriques (PHITT)

Sommaire:

Cette étude de phase II/III à répartition partiellement aléatoire évalue l’efficacité du cisplatine et de la chimiothérapie d’association pour le traitement des enfants et des jeunes adultes atteints d’un hépatoblastome ou d’un cancer du foie après une intervention chirurgicale. Les médicaments utilisés en chimiothérapie, comme le cisplatine, la doxorubicine, le fluorouracil, le sulfate de vincristine, le carboplatine, l’étoposide, l’irinotécan, le sorafénib, la gemcitabine et l’oxaliplatine agissent de différentes manières pour stopper la croissance des cellules tumorales en les éliminant ou en les empêchant de se diviser ou de se propager. L’administration d’une chimiothérapie d’association après une intervention chirurgicale pourrait permettre d’éliminer davantage de cellules tumorales que l’administration d’un seul type de chimiothérapie.

Description de l'essai

Critères d’évaluation principaux :

• Survie sans événement (SSE)
• Réponse dans le carcinome hépatocellulaire

Critères d’évaluation secondaires :

• Survie sans échec
• Survie globale
• Incidence des événements indésirables
• Toxicité cardiaque, néphrotoxicité et ototoxicité liées à la chimiothérapie
• Perte auditive
• Meilleure réponse
• Résectabilité chirurgicale
• Respect des directives chirurgicales

OBJECTIFS PRINCIPAUX :

• Réduire la toxicité associée au traitement chez les patients atteints d’hépatoblastome (HB) non métastatique et de carcinome hépatocellulaire (CHC) sans nuire aux résultats à long terme. 
• Déterminer la survie sans événement (SSE) chez les patients atteints d’HB dont la tumeur est complètement réséquée au moment du diagnostic et qui ne reçoivent pas de chimiothérapie adjuvante (HB bien différencié de type histologique fœtal complètement réséqué) ou 2 cycles de cisplatine en monothérapie à dose standard (HB de type histologique fœtal non bien différencié complètement réséqué 100 mg/m2/cycle à 3 semaines d’intervalle). (Groupe A) 
• Démontrer que 4 à 6 cycles de cisplatine à plus faible dose et à intervalles réduits en monothérapie (80 mg/m2/cycle; 320 480 mg/m2 au total) sont adéquats pour un HB à faible risque. (Groupe B) 
• Chez les patients dont la tumeur est réséquée après 2 cycles de cisplatine en monothérapie, comparer la survie sans événement (SSE) à la suite d’une comparaison randomisée de 2 cycles de cisplatine en monothérapie postopératoire par rapport à 4 cycles postopératoires. (Groupe B) 
• Chez les patients dont les tumeurs sont jugées non résécables après 2 cycles de cisplatine en monothérapie, déterminer la proportion de tumeurs rendues complètement résécables par 2 ou 4 cycles supplémentaires de chimiothérapie. (Groupe B) 
• Comparer de façon randomisée, la SSE chez des patients atteints d’HB à risque intermédiaire traités avec 6 cycles de chimiothérapie par cisplatine/5-fluorouracile/vincristine/doxorubicine (C5VD) par rapport à 6 cycles d’une monothérapie par cisplatine à intervalles réduits (100 mg/m^2/dose). (Groupe C) 
• Déterminer la SSE chez les patients atteints de CHC dont la tumeur est complètement réséquée au moment du diagnostic et qui ne reçoivent pas de chimiothérapie adjuvante (CHC complètement réséqué dans le contexte d’une maladie hépatique sous-jacente) ou 4 cycles de cisplatine/doxorubicine (PLADO) (HCC complètement réséqué de novo). (Groupe E) 
• Améliorer la SSE des patients présentant un risque élevé d’HB par un traitement à base de cisplatine à intervalles réduits et un traitement d’induction à base de doxorubicine suivi d’un traitement de consolidation adapté à la réponse. (Groupe D) 
• Chez les patients dont la maladie métastatique disparaît avec l’administration du traitement d’induction 4 de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOPEL), déterminer si les résultats pilotes prometteurs observés dans le régime de traitement SIOPEL 4 peuvent être validés dans une vaste étude internationale. (Groupe D1) VIb. Chez les patients dont la maladie métastatique ne se résout pas avec l’administration du traitement d’induction SIOPEL 4, déterminer, dans une comparaison randomisée, quel traitement post-induction (irinotécan et sulfate de vincristine [vincristine] en alternance avec carboplatine et doxorubicine, ou carboplatine et étoposide en alternance avec carboplatine et doxorubicine) entraîne des résultats supérieurs. (Groupe D, volets CE et VI) 
• Chez les patients présentant un CHC métastatique ou non résécable au moment du diagnostic, déterminer si l’ajout de gemcitabine et d’oxaliplatine (GEMOX + sorafénib) à une base de cisplatine, de doxorubicine et de sorafénib améliore la réponse, la résécabilité et la survie en chimiothérapie. (Groupe F) 

 OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

• Déterminer si l’analyse de stratification du risque d’hépatoblastome du Childhood Hepatic tumour International Consortium (CHIC) pour les groupes à très faible risque (groupe A), à faible risque (groupe B), à risque intermédiaire (groupe C) et à risque élevé (groupe D) permet de stratifier les patients et d’utiliser adéquatement des schémas thérapeutiques et des stratégies de résection chirurgicale à intensité variable. 
• Définir la pertinence pronostique d’une marge microscopique positive dans les échantillons d’HB réséqués des groupes A à D. 
• Définir la fréquence des lésions multifocales histologiquement détectables chez les explants hépatiques et les spécimens réséqués dans lesquels une maladie multifocale a été détectée lors du diagnostic et avait disparu à l’imagerie transversale après une chimiothérapie. 
• Définir la pertinence pronostique dans l’HB d’une composante de tumeur à petites cellules indifférenciées et le pourcentage de nécrose tumorale dans les échantillons post-chimiothérapie. 
• Déterminer l’impact pronostique sur la SSE et la survie globale (SG) de la technique de biopsie dans les tumeurs hépatiques non résécables au diagnostic. 
• Déterminer la SSE et la SG sur 3 ans des patients atteints d’HB qui subissent une transplantation hépatique par rapport à une résection extrême chez les patients des groupes C et D. 
• Déterminer la SSE et la SG sur 3 ans des patients du groupe D qui subissent une métastasectomie pulmonaire. 
• Déterminer la SSE et la SG sur 3 ans des patients qui subissent une transplantation hépatique pour un CHC. 
• Déterminer la fréquence des rechutes du CHC non métastatique chez les enfants traités par transplantation hépatique par rapport à une résection classique. 
• Déterminer la concordance entre les directives chirurgicales fondées sur l’étendue pré-traitement de la maladie (classification PRETEXT) et l’étendue post-traitement de la maladie (classification POSTTEXT) et l’intervention chirurgicale effectuée. 
• Prélever pour analyse future des échantillons de tumeurs d’HB et de CHC qui peuvent être caractérisés moléculairement pour valider les biomarqueurs moléculaires et immunohistochimiques nouvellement identifiés en corrélation avec les facteurs de pronostic clinique connus et les résultats. 
• Prélever des échantillons pour de futures analyses afin d’évaluer la pharmacogénomique (PG) liée au traitement par cisplatine chez les enfants et les adolescents atteints de tumeurs hépatiques et établir une corrélation entre la PG et l’échelle de classement de Boston pour l’ototoxicité. 
• Prélever des échantillons à des fins d’analyses futures de façon à ce que les nouveaux biomarqueurs de la toxicité rénale (lipocaline associée à la gélatinase des polynucléaires neutrophiles [NGAL], cystatine C et Kim1) du traitement par cisplatine puissent être mis en corrélation avec la pharmacogénomique, les autres effets toxiques connexes et les résultats. 
• Déterminer quel système (Children’s Oncology Group [COG] classification PRETEXT, SIOPEL-PRETEXT, ou une nouvelle définition hybride de la classification PRETEXT) des facteurs d’annotation pour V, P, E, F et R fournit les meilleures informations pronostiques pour déterminer la réponse à la chimiothérapie, guider la thérapie basée sur le risque, prévoir la résécabilité chirurgicale et la SSE. 
• Déterminer la concordance entre l’évaluation dans l’établissement et l’évaluation par un groupe d’experts du stade PRETEXT et du stade POSTTEXT dans le cadre d’un groupe de coopération internationale. 

APERÇU :
GROUPE A (HB À TRÈS FAIBLE RISQUE) : Les patients sont répartis dans l’un des deux groupes. 
GROUPE A1 (BIEN DIFFÉRENCIÉ DE TYPE FŒTAL [BDF]) : Les patients font l’objet d’une observation. 
GROUPE A2 (NON BDF) : Les patients reçoivent du cisplatine (CDDP) par voie intraveineuse (IV) pendant 6 heures le premier jour après l’intervention chirurgicale. Le traitement est répété tous les 21 jours pour un total maximal de 2 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. 
GROUPE B (HB À FAIBLE RISQUE) : Les patients reçoivent du cisplatine par voie i.v. pendant 6 heures le jour 1. Le traitement est répété tous les 14 jours pour un total maximal de 2 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. Les patients sont ensuite répartis dans l’un des deux groupes
GROUPE B1 (RÉSÉCABLE) : Les patients subissent une intervention chirurgicale, puis sont répartis aléatoirement dans l’un des deux groupes. 
GROUPE B1 – VOLET 4-CDDP : Les patients reçoivent du cisplatine par voie i.v. pendant 6 heures le jour 1. Le traitement est répété tous les 14 jours pour un total maximal de 2 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. 
GROUPE B1 – VOLET 6-CDDP : Les patients reçoivent du cisplatine par voie i.v. pendant 6 heures le jour 1. Le traitement est répété tous les 14 jours pour un total maximal de 4 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. 
GROUPE B2 (NON RÉSÉCABLE) : Les patients reçoivent du cisplatine par voie i.v. pendant 6 heures le jour 1. Le traitement est répété tous les 14 jours pendant un maximum de 2 cycles. Les patients atteints de tumeurs résécables subissent une intervention chirurgicale, puis tous les patients continuent avec 2 cycles supplémentaires de cisplatine. 
GROUPE C (HB À RISQUE INTERMÉDIAIRE) : Les patients sont répartis aléatoirement dans l’un des deux groupes. 
GROUPE B1 – VOLET 6-CDDP : Les patients reçoivent du cisplatine par voie i.v. pendant 6 heures le jour 1. Le traitement est répété tous les 14 jours pour un total maximal de 6 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. Les patients subissent une intervention chirurgicale après le deuxième cycle. 
GROUPE C – VOLET C5VD : Les patients reçoivent du cisplatine par voie i.v. pendant 6 heures le jour 1, du 5-fluorouracile par voie i.v. pendant 1 à 15 minutes, du sulfate de vincristine par voie i.v. pendant 1 minute les jours 1, 8 et 15 et de la doxorubicine par voie i.v. pendant 1 à 15 minutes les jours 1 et 2. Le traitement est répété tous les 21 jours pour un total maximal de 6 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. Les patients subissent une intervention chirurgicale après le deuxième cycle. 
GROUPE D (HB À RISQUE ÉLEVÉ) : TRAITEMENT D’INDUCTION SIOPEL-4 PAR IV : Les patients reçoivent du cisplatine par voie i.v. pendant 6 heures les jours 1, 8 et 15 (pour les cycles 1 et 2) et les jours 1 et 8 (pour le cycle 3) et de la doxorubicine par voie i.v. pendant une à 15 minutes les jours 8 et 9. Le traitement est répété tous les 28 jours pour un total maximal de 3 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. Les patients sont ensuite répartis dans l’un des deux volets. 
GROUPE D1 : THÉRAPIE DE CONSOLIDATION : Les patients qui présentent une rémission pulmonaire complète (par chimiothérapie ou chirurgie) reçoivent du carboplatine par voie i.v. pendant 1 heure le jour 1 et de la doxorubicine par voie i.v. pendant 1 à 15 minutes les jours 1 et 2. Le traitement est répété tous les 21 jours pour un total maximal de 3 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. GROUPE D2 : Les patients atteints d’une maladie métastatique résiduelle sont répartis aléatoirement dans l’un des deux volets. 
GROUPE D2 – VOLET CE : Les patients reçoivent du carboplatine par voie i.v. pendant 1 heure aux jours 1 et 2, de la doxorubicine par voie i.v. Pendant 1 à 15 minutes aux jours 1 et 2 pendant les cycles 1, 3 et 5, et de l’étoposide par voie i.v. pendant 2 heures aux jours 1 et 2 des cycles 2, 4 et 6. Le traitement est répété tous les 21 jours pour un total maximal de 6 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. 
GROUPE D2 – VOLET VI : Les patients reçoivent du carboplatine par voie i.v. pendant 1 heure aux jours 1 et 2 et de la doxorubicine par voie i.v. Pendant 1 à 15 minutes aux jours 1 et 2 pendant les cycles 1, 3 et 5. Les patients reçoivent également du sulfate de vincristine par voie i.v. pendant 1 minute aux jours 1 et 8 et de l’irinotécan par voie i.v. pendant 90 minutes une fois par jour aux jours 1 à 5 des cycles 2, 4 et 6. Le traitement est répété tous les 21 jours pour un total maximal de 6 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.  
GROUPE E (CHC RÉSÉQUÉ) : Les patients sont répartis dans l’un des deux groupes. GROUPE E1 : Les patients atteints de CHC résultant de la maladie sont uniquement sous observation. GROUPE E2 (PLADO) : Les patients présentant un CHC de novo reçoivent du cisplatine par voie i.v. pendant 6 heures le jour 1 et de la doxorubicine par voie i.v. pendant 1 à 15 minutes les jours 1 et 2 après l’intervention chirurgicale. Le traitement est répété tous les 21 jours pour un total maximal de 4 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. 
GROUPE F (CHC NON RÉSÉQUÉ ET/OU MÉTASTATIQUE) : Les patients sont répartis aléatoirement dans l’un des deux groupes. GROUPE F – VOLET 1 (PLADO) : Les patients reçoivent du cisplatine par voie i.v. pendante 6 heures le jour 1, de la doxorubicine par voie i.v. Pendant 1 à 15 minutes les jours 1 et 2 et du sorafénib par voie orale deux fois par jour (BID) les jours 3 à 21. Le traitement est répété tous les 21 jours pour un total maximal de 3 cycles en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. Les patients peuvent subir une intervention chirurgicale, si les tumeurs sont résécables, ou recevoir 3 cycles supplémentaires de traitement. 
GROUPE F – VOLET 2 (P/GEMOX) : Les patients reçoivent du cisplatine par voie i.v. pendant 6 heures le jour 1, de la doxorubicine par voie i.v. pendant 1 à 15 minutes les jours 1 et 2 et du sorafénib par voie orale deux fois par jour les jours 3 à 14 des cycles 1 et 3. Les patients reçoivent également de la gemcitabine par V pendante 90 minutes le jour 1, de l’oxaliplatine par voie i.v. pendant 2 heures le jour 1 et du sorafénib par voie orale les jours 1 à 14 des cycles 2 et 4. Les patients peuvent subir une intervention chirurgicale, si les tumeurs sont résécables, ou recevoir 4 cycles supplémentaires de traitement. Au terme du traitement à l’étude, les patients seront suivis pendant minimum 2 ans.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov