Évaluation du traitement par le lasofoxifène par rapport au fulvestrant dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique RO+/HER2- avec mutation d’ESR1

Titre officiel

Étude ouverte, multicentrique et à répartition aléatoire évaluant l’activité du traitement par le lasofoxifène par rapport au fulvestrant chez des femmes pré et postménopausées atteintes d’un cancer du sein RO+/HER2- localement avancé ou métastatique avec mutation d’ESR1

Sommaire:

Il s’agit d’une étude ouverte, multicentrique et à répartition aléatoire évaluant l’activité du traitement par le lasofoxifène par rapport au fulvestrant chez des femmes pré et postménopausées atteintes d’un cancer du sein RO+/HER2- localement avancé ou métastatique avec une mutation acquise d’ESR1 et qui présentent une progression de la maladie pendant un traitement par un inhibiteur des aromatases (IA) en combinaison avec un inhibiteur de la kinase dépendante des cyclines 4 et 6 (KDC 4/6). L’objectif principal est d’évaluer la survie sans progression (SSP) associée au lasofoxifène administré à raison de 5 mg par rapport au fulvestrant dans le traitement des femmes pré et postménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique positif pour les récepteurs des œstrogènes (RO+) et négatifs pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) et présentant une mutation du récepteur 1 des œstrogènes (ESR1). Les objectifs secondaires visent à évaluer ce qui suit : 1. Taux de bienfait clinique (TBC) et taux de réponse objective (TRO) 2. Durée de la réponse 3. Délai avant la réponse 4. Survie globale (SG) 5. Pharmacocinétique du lasofoxifène 6. Qualité de vie (QdV) : Questionnaires sur la QdV : échelle d’évaluation des symptômes vaginaux (VAS pour Vaginal Assessment Scale) et échelle d’évaluation des symptômes vulvaires (VuAS pour Vulvar Assessment Scale) 7. Innocuité du lasofoxifène 8. Réponse à diverses mutations d’ESR1 (Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q et Y537N)

Description de l'essai

Critère d’évaluation principal :

  • Survie sans progression (SSP)

Critères d’évaluation secondaires :

  • Taux de bienfaits cliniques (TBC)
  • Taux de réponse objective (TRO)
  • Survie globale (SG)
  • Incidence des effets indésirables (EI) et des EI graves

Le lasofoxifène est un MSRO puissant ayant démontré dans des modèles non cliniques qu’il permettait de prévenir et de traiter le cancer du sein. Dans un vaste essai clinique sur l’ostéoporose, le lasofoxifène a réduit l’incidence des cancers du sein RO+, ce qui représente fort probablement un effet bénéfique sur le cancer du sein cliniquement non détectable. Les résultats cliniques et non cliniques ne sont pas inattendus, si l’on se fie aux résultats observés avec le tamoxifène qui a été comparé au fulvestrant et qui a un mécanisme d’action semblable. En outre, le profil d’innocuité du lasofoxifène est bien établi chez les femmes postménopausées, de sorte qu’un essai clinique examinant le lasofoxifène comme traitement du cancer du sein est justifiable sur le plan scientifique. Les sujets porteuses de mutations d’ESR1 présentent une résistance endocrinienne et un délai avant la progression de la maladie plus court avec l’endocrinothérapie actuellement approuvée. Il existe un besoin médical non satisfait en matière d’agents endocriniens pouvant offrir une plus grande efficacité chez cette population. Des études non cliniques en conditions in vitro et in vivo sur le lasofoxifène ont démontré l’efficacité de ce produit. Si ce bienfait est reproduit chez les sujets présentant des cellules cancéreuses du sein avec mutation d’ESR1, une option de traitement importante au-delà du fulvestrant deviendra disponible. La population recrutée dans cet essai est constituée de sujets atteintes d’un cancer du sein avancé ayant été traitées par un IA en association avec un inhibiteur de la KDC 4/6 et qui présentent une mutation d’ESR1. L’efficacité des agents endocriniens chez cette population n’a jamais fait l’objet d’études prospectives. Pour cette raison, cette étude évaluera le lasofoxifène dans le cadre d’un essai de phase II à répartition aléatoire par rapport à un comparateur, afin de mieux évaluer l’ampleur de l’effet et d’obtenir des données permettant d’estimer la taille de l’échantillon pour la phase III. Dans les études non cliniques et cliniques, le fulvestrant a montré une activité dans les cellules cancéreuses du sein mutées pour ESR1 et sera donc utilisé comme comparateur dans cette étude de phase II afin de déterminer avec plus d’exactitude l’efficacité clinique relative du lasofoxifène. La dose de fulvestrant approuvée par la FDA sera utilisée. Un facteur limitatif majeur dans l’administration du fulvestrant est sa faible solubilité qui nécessite une injection intra-musculaire (IM). Le volume d’administration limite la dose qui peut être administrée. Les premiers essais cliniques ont administré 250 mg de fulvestrant dans 5 cc d’huile de ricin en une seule injection une fois par mois. Comme les injections IM ont été bien tolérées, la dose d’attaque et des doses plus élevées ont été étudiées, lesquelles ont montré une tolérabilité acceptable et se sont avérées plus efficaces. En raison du volume limité d’administration, les doses plus élevées du fulvestrant ne peuvent être étudiées davantage. Une fois que la sujet a consenti à participer à l’étude, les tests de sélection seront effectués dans les 30 jours suivant l’inscription. Tous les sujets répondant aux critères d’admissibilité seront d’abord stratifiées dans deux groupes, à savoir celles ayant des métastases viscérales et celles n’en ayant pas. Chacun de ces groupes stratifiés sera ensuite subdivisé en deux groupes, à savoir celles qui présentent la mutation Y537S ESR1 et celles qui ne présentent pas cette mutation particulière. Chacun des groupes stratifiés sera ensuite répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 5 mg/j de lasofoxifène oral soit 500 mg de fulvestrant par voie IM les jours 1, 15 et 29, puis toutes les 4 semaines par la suite. Le traitement se poursuivra jusqu’à l’apparition de signes radiographiques ou cliniques de progression de la maladie. Les sujets inscrits seront vus toutes les deux semaines pendant le premier mois de traitement, puis tous les mois jusqu’à la progression de la maladie. Des évaluations de l’efficacité seront effectuées toutes les 8 semaines. Pour les sujets réparties aléatoirement pour recevoir le lasofoxifène, des échantillons de sang seront prélevés pour évaluer la pharmacocinétique de la population. Des échantillons de sérum seront prélevés à chaque visite à partir de la visite 0 (jour 1) jusqu’à la visite finale/FT, afin de mesurer la concentration sérique du lasofoxifène aux moments indiqués ci-dessous. Les échantillons de sérum pour l’analyse pharmacocinétique seront prélevés avant l’ingestion de la dose suivante du lasofoxifène. L’heure et la date réelles de l’administration le jour précédent et de celle du jour de la visite, et l’heure/la date du prélèvement de sang pour l’analyse pharmacocinétique doivent être consignées pour tous les sujets. Les échantillons pour l’analyse pharmacocinétique doivent être recueillis avant les prélèvements sanguins pour les analyses de laboratoire. Un maximum de 100 sujets seront réparties aléatoirement et il est prévu que tous les sujets inscrites à l’étude seront traitées jusqu’à la progression documentée de la maladie. On estime que le recrutement pour l’étude s’étalera sur une période de 12 à 18 mois, avec 12 autres mois de suivi avant l’analyse du principal critère d’évaluation.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov

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Ressources

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