Titre officiel
Essai de phase 3 portant sur le blinatumomab (CNS-765986) en association avec la chimiothérapie chez des patients atteints de leucémie lymphoblastique B (LeL-B) à risque standard ou trisomique récemment diagnostiquée et sur le traitement de patients atteints de lymphome lymphoblastique B (LyL-B) localisé.
Sommaire:
Cet essai de phase III vise à évaluer
l’efficacité du blinatumomab en association avec une chimiothérapie chez des
patients atteints d’une leucémie ou d’un lymphome lymphoblastique à
cellules B récemment diagnostiqué à risque standard avec ou sans syndrome
de Down. Les anticorps monoclonaux, comme le blinatumomab, peuvent induire des
changements dans le système immunitaire de l’organisme et interférer avec la
capacité des cellules cancéreuses à croître et à se propager. Les médicaments
utilisés en chimiothérapie, comme la vincristine, la dexaméthasone, la
prednisone, la prednisolone, la pégaspargase, le méthotrexate, la cytarabine,
la mercaptopurine, la doxorubicine, la cyclophosphamide et la thioguanine,
agissent de différentes manières pour stopper la croissance des cellules
cancéreuses, soit en tuant les cellules soit en les empêchant de se diviser ou
de se propager. La leucovorine diminue les effets toxiques du méthotrexate. L’administration
d’anticorps monoclonaux avec la chimiothérapie pourrait permettre d’éradiquer
davantage de cellules cancéreuses. L’administration du blinatumomab avec une
chimiothérapie d’association pourrait être plus efficace que la chimiothérapie
d’association seule dans le traitement des patients atteints de LLA-B. Cet
essai affecte également les patients à différents schémas chimiothérapeutiques
selon leur degré de risque (probabilité que le cancer réapparaisse après le
traitement). Le traitement par chimiothérapie fondé sur le risque peut aider
les médecins à décider quels patients peuvent tirer le plus de bienfait des
schémas chimiothérapeutiques.
Description de l'essai
Critères d’évaluation principaux :
- Survie sans maladie (SSM) chez les patients
admissibles à la répartition aléatoire présentant des caractéristiques de
risque élevé (RS-élevé) ou de risque moyen standard (RS-moyen) associées à la
LeL-B en raison de la possibilité de devoir prendre du blinatumomab
- SSM chez les garçons du sous-ensemble
RS-favorable de la LeL-B avec ou sans syndrome de Down (DS)
Critères d’évaluation secondaires :
- SSM chez les patients atteints de LeL à
RS-moyen dont la présence d’une dose d’irradiation maximale est négative et
mesurée par cytométrie de flux et par criblage à haut débit à la fin de l’induction
lorsqu’ils sont traités au moyen d’une chimiothérapie standard d’une durée de
2 ans à partir du début de l’entretien provisoire (EP1), quel que soit le
sexe.
- SSM chez les patients atteints de LeL-B à
risque standard favorable (RS-favorable) lorsqu’ils sont traités au moyen d’un
régime de chimiothérapie standard
- Mortalité liée au traitement chez les
patients atteints du syndrome de Down à haut risque (SD-élevé) après
remplacement des éléments intensifs de la chimiothérapie standard (omission des
anthracyclines dans l’induction, omission du deuxième mois de retard de l’intensification
(RI) associée à 3 cycles de blinatumomab.
- SSM chez les patients atteints de LeL-B à
SD-élevé lorsque les éléments intensifs de la chimiothérapie sont remplacés par
3 cycles de blinatumomab.
- SSM des patients atteints d’un lymphome
lymphoblastique B localisé (LyL-B) recevant un traitement à risque standard
contre la leucémie lymphoblastique aiguë.
- Changement dans le fonctionnement
neurocognitif entre le début et la fin de la thérapie entre les enfants issus
de familles pauvres (définies comme la présence de difficultés matérielles dans
le ménage [DMM], y compris l’insécurité alimentaire, la précarité du logement
ou l’instabilité des sources d’énergie) et non pauvres (absence de DMM).
- La charge des aidants, mesurée par le score
total moyen du questionnaire « Care of My Child with Cancer » chez un
sous-ensemble d’enfants inscrits à l’étude des DMM sur les aspects
neurocognitifs.
- La charge des aidants, mesurée par le score
récapitulatif de la perte de productivité au travail du questionnaire
« Caregiver Work Limitations », chez un sous-ensemble d’enfants
inscrits à l’étude des DMM sur les aspects neurocognitifs.
OBJECTIFS PRINCIPAUX :
I. Déterminer par répartition aléatoire si l’ajout de 2 cycles de
blinatumomab au traitement standard améliore la survie sans maladie (SSM) chez
les patients atteints de LeL-B à risque standard (RS) et à risque élevé
(RS-élevé), et chez les patients atteints de LeL-B à risque standard moyen
(RS-moyen) qui ont reçu un résultat négatif relatif à la maladie résiduelle
minimale (MRM) par cytométrie de flux, mais qui ont une MRM détectable ou
indéterminée mesurée par séquençage à haut débit (SHD) à la fin de l’induction
(FI). II. Confirmer que les garçons du sous-ensemble de risque standard
favorable (RS-favorable) atteint de LeL-B, avec ou sans syndrome de Down (SD),
conserveront une SSM à 5 ans supérieure à 93 % lorsqu’ils sont
traités au moyen d’un régime de chimiothérapie standard d’une durée de
2 ans à partir du début de l’entretien provisoire I (EP1).
OBJECTIFS
SECONDAIRES :
I. Décrire la SSM chez les patients atteints de LeL à RS-moyen dont la présence
d’une dose d’irradiation maximale est négative et mesurée par cytométrie de
flux et par criblage à haut débit à la fin de l’induction lorsqu’ils sont
traités au moyen d’une chimiothérapie standard d’une durée de 2 ans à partir
du début de l’EP1, quel que soit le sexe. II. Décrire la SSM chez les patients
atteints de LeL-B à risque standard favorable (RS-favorable) lorsqu’ils sont
traités au moyen d’un régime de chimiothérapie standard. III. Déterminer si les
patients atteints du SD-élevé voient leur mortalité liée au traitement (MLT)
réduite après le remplacement des éléments intensifs de la chimiothérapie
standard (omission des anthracyclines à l’induction, omission du deuxième mois
de retard de l’intensification [RI]) par 3 cycles de blinatumomab. IV.
Décrire la SSM caractérisée par le remplacement des éléments intensifs de la
chimiothérapie standard par 3 cycles de blinatumomab chez les patients
atteints de LeL-B avec SD-élevé. V. Décrire la SSM des patients atteints d’un lymphome
lymphoblastique B (LyL-B) localisé (stade I et II de Murphy) et
recevant un traitement à risque standard contre la LeL-B. VI. Comparer l’évolution
du fonctionnement neurocognitif, mesuré par le questionnaire « Cognitive
Composite » de Cogstate, entre le début et la fin du traitement chez les
patients atteints de LeLA âgés de 4 ans à 9 ans (inclusivement) au
moment du diagnostic, et entre les enfants issus de familles pauvres (définies
par la présence de difficultés matérielles dans le ménage [DMM], y compris l’insécurité
alimentaire, la précarité du logement ou l’instabilité des sources d’énergie)
et les enfants issus de familles non pauvres (absence de DMM). VII. Décrire l’incidence
du blinatumomab sur la charge des aidants et les symptômes rapportés par le
patient ou son mandataire chez un sous-ensemble d’enfants inscrits à l’étude
tenant compte des DMM et des effets neurocognitifs.
OBJECTIFS
EXPLORATOIRES :
I. Évaluer les fonctions immunitaires adaptatives et innées, ainsi que les
facteurs génétiques de l’hôte associés aux complications infectieuses graves
chez les enfants atteints du SD avec LeL-B. II. Mesurer les répercussions de la
leucémie lymphoblastique aiguë (LeLA) et de son traitement sur les aptitudes
neurocognitives, les fonctions et la qualité de vie des patients atteints du SD
et de la LeLA, tels que mesurés par les questionnaires à l’intention des
aidants (parents ou tuteurs légaux). III. Définir la prévalence de l’atteinte
minimale de la moelle (AMM) dans le cas du LyL-B et corréler l’AMM au moment du
diagnostic avec les résultats chez les patients atteints du LyL-B.
APERÇU :
Tous les patients doivent suivre et terminer régime de traitement d’INDUCTION.
Les patients sont ensuite affectés à un régime de traitement de CONSOLIDATION.
Enfin, après la CONSOLIDATION, les patients sont soit affectés, soit répartis
aléatoirement dans 1 des 7 volets. INDUCTION CONTRE LA LeL-B À RS
SANS SD : les patients reçoivent de la cytarabine par voie intrathécale
(IT) au jour 1; de la vincristine par voie intraveineuse (IV) en poussée sur
1 minute aux jours 1, 8, 15 et 22; de la dexaméthasone par voie
orale (PO) ou IV deux fois par jour aux jours 1 à 28; de la
pégaspargase par IV sur 1 à 2 heures ou par voie intramusculaire (IM)
au jour 4; et du méthotrexate IT aux jours 8 et 29. Les patients
atteints de SNC2 reçoivent également de la cytarabine par voie IT deux fois par
semaine, sauf pendant les semaines comprenant les jours 8 et 29, où
du méthotrexate est administré. Le traitement se poursuit pendant 35 jours
en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- Après l’INDUCTION CONTRE LA LeL-B À RS SANS
SD, les patients à RS-favorable et à RS-moyen passent à l’étape de
CONSOLIDATION pour les cas à RS, tandis que les patients à RS-élevé passent à
une CONSOLIDATION pour les cas à risque élevé (RÉ). INDUCTION CONTRE LA LeL-B
AVEC SD : les patients reçoivent de la cytarabine par voie IT au
jour 1; de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute aux
jours 1, 8, 15 et 22; de la pégaspargase par voie IV sur 1 à
2 heures ou par voie IM au jour 4; du méthotrexate par voie IT aux
jours 8 et 29; et de la leucovorine PO ou par voie IV toutes les
6 heures sur 2 doses aux jours 9 et 30. En outre, les
patients âgés de moins de 10 ans reçoivent de la dexaméthasone PO ou par
voie IV 2 fois par jour aux jours 1 à 28; et les patients âgés
de 10 ans ou plus reçoivent de la prednisone ou de la prednisolone PO ou
par voie IV 2 fois par jour aux jours 1 à 28. Les patients
atteints de SNC2 reçoivent également de la cytarabine par voie IT deux fois par
semaine, sauf pendant les semaines comprenant les jours 8 et 29, où
du méthotrexate par voie IT est administré. Les patients atteints de SNC3
reçoivent également du méthotrexate par voie IT les jours 15 et 22;
et de la leucovorine PO ou par voie IV toutes les 6 heures sur
2 doses les jours 16 et 23. Le traitement se poursuit pendant
35 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité
inacceptable.
- Après l’INDUCTION CONTRE LA LeL-B AVEC SD,
les patients sans caractéristiques à haut risque et avec
MRM < 0,01 % suivent le traitement de CONSOLIDATION À RS. Les
patients sans caractéristiques à haut risque et avec
MRM ≥ 0,01 %, OU avec des caractéristiques à haut risque et une
MRM détectable suivent un traitement de CONSOLIDATION pour les cas à RÉ.
INDUCTION CONTRE LA LyL-B SANS SD : les patients reçoivent de la
cytarabine par voie IT le jour 1, puis deux fois par semaine s’ils sont
atteints de SNC2; de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute
les jours 1, 8, 15 et 22; de la dexaméthasone PO ou par voie IV
2 fois par jour les jours 1 à 28; de la pégaspargase par voie IV
sur 1 à 2 heures ou par voie IM le jour 4; et du méthotrexate
par voie IT les jours 8 et 29. Le traitement se poursuit pendant
35 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité
inacceptable.
- Après l’INDUCTION CONTRE LA LyL-B SANS SD,
tous les patients atteints d’un LyL-B suivent ensuite un traitement de
CONSOLIDATION à RS. INDUCTION CONTRE LE LyL-B AVEC SD : les patients
reçoivent de la cytarabine par voie IT au jour 1; de la vincristine par
voie IV en poussée sur 1 minute aux jours 1, 8, 15 et 22; de la
pégaspargase par voie IV sur 1 à 2 heures ou par voie IM au
jour 4; du méthotrexate par voie IT aux jours 8 et 29; et de la
leucovorine PO ou par voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses aux
jours 9 et 30. En outre, les patients âgés de moins de 10 ans
reçoivent de la dexaméthasone PO ou par voie IV 2 fois par jour aux
jours 1 à 28; et les patients âgés de 10 ans ou plus reçoivent
de la prednisone ou de la méthylprednisolone PO ou par voie IV 2 fois par
jour aux jours 1 à 28. Le traitement se poursuit pendant
35 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité
inacceptable.
- Après l’INDUCTION CONTRE LE LyL-B AVEC SD,
les patients suivent un traitement de CONSOLIDATION à RS. CONSOLIDATION À
RS : les patients reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur
1 minute au jour 1; de la mercaptopurine PO aux jours 1 à 28; et
du méthotrexate par voie IT aux jours 1, 8 et 15. Les patients avec SD
reçoivent également de la leucovorine PO ou par voie IV toutes les
6 heures sur 2 doses aux jours 2, 9 et 16. Le traitement se
poursuit pendant 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une
toxicité inacceptable.
- Après la CONSOLIDATION À RS, les patients
dont la MRM est indétectable sont affectés au volet A, et les patients
dont la MRD est détectable, indéterminée ou indisponible sont répartis
aléatoirement dans le volet A ou le volet B. Les patients à
RS-favorable et tous les patients atteints d’un LyL-B sont affectés à des
traitements identiques à ceux du volet A. CONSOLIDATION EN CAS DE
RÉ : les patients reçoivent du cyclophosphamide par voie IV sur 30 à
60 minutes les jours 1 et 29; de la cytarabine par voie IV sur
1 à 30 minutes ou par voie SC les jours 1 à 4,
8 à 11, 29 à 32 et 36 à 39; de la vincristine par
voie IV en poussée sur 1 minute les jours 15, 22, 43, et 50; de la
mercaptopurine PO les jours 1 à 14 et 29 à 42; du méthotrexate
par voie IT les jours 1, 8, 15 et 22; et du pégaspargase par voie IV sur
1 ou 2 heures ou par voie IM les jours 15 et 43. Les
patients avec SD reçoivent également de la leucovorine PO ou par voie IV toutes
les 6 heures sur 2 doses les jours 2, 9, 16 et 23 (les
jours 2 et 9 uniquement pour les patients avec SD atteints de SNC3).
Le traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence de progression de
la maladie ou d’une toxicité inacceptable. Les patients présentant des signes
cliniques persistants de SD ou de leucémie testiculaire (depuis le diagnostic
jusqu’à la fin de l’induction) subissent une radiothérapie testiculaire sur
12 fractions une fois par jour.
- Après la CONSOLIDATION EN CAS DE RÉ, les
patients sont répartis aléatoirement dans le volet C ou le volet D.
Les patients avec SD atteints de LeL-B avec MRM < 1 % sont
affectés à un volet comprenant trois blocs de blinatumomab. VOLET A :
- ENTRETIEN PROVISOIRE I : Les
patients reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute
les jours 1, 11, 21, 31 et 41; du méthotrexate par voie IV sur
2 à 5 minutes (non dilué) ou 10 à 15 minutes (dilué) les
jours 1, 11, 21, 31 et 41; et du méthotrexate par voie IT le
jour 31. Les patients avec SD reçoivent également de la leucovorine PO ou
par voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses le jour 32. Le
traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence de progression de la
maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- RETARD DE L’INTENSIFICATION : les
patients reçoivent du méthotrexate par voie IT les jours 1 et 29; de
la dexaméthasone PO 2 fois par jour ou par voie IV les jours 1
à 7 et 15 à 21; de la vincristine par voie IV en poussée
sur 1 minute les jours 1, 8 et 15; de la doxorubicine par voie
IV en poussée ou en infusion sur 1 à 15 minutes les jours 1, 8
et 15; du pégaspargase par voie IV sur 1 à 2 heures ou par voie
IM le jour 4; du cyclophosphamide par voie IV sur 30 à
60 minutes le jour 29; de la thioguanine PO les jours 29
à 42; et de la cytarabine par voie IV sur 1 à 30 minutes ou par
voie SC les jours 29 à 32 et 36 à 39. Les patients avec SD
reçoivent de la leucovorine PO ou par voie IV toutes les 6 heures sur
2 doses aux jours 2 et 30. Le traitement se poursuit pendant
56 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité
inacceptable.
- ENTRETIEN PROVISOIRE II : Les
patients reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute
les jours 1, 11, 21, 31 et 41; du méthotrexate par voie IV sur
2 à 5 minutes (non dilué) ou 10 à 15 minutes (dilué) les
jours 1, 11, 21, 31 et 41; et du méthotrexate par voie IT les
jours 1 et 31. Les patients avec SD également de la leucovorine PO ou
par voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses aux jours 2
et 32. Le traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence de
progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN : Les patients sans SD
reçoivent du méthotrexate par voie IT le jour 1; de la vincristine par
voie IV en poussée sur 1 minute le jour 1; de la dexaméthasone PO les
jours 1 à 5; de la mercaptopurine PO les jours 1 à 84;
et du méthotrexate PO les jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71
et 78. Les patients avec SD reçoivent de la vincristine par voie IV en
poussée sur 1 minute le jour 1; du méthotrexate par voie IT le jour 1;
de la dexaméthasone PO les jours 1 à 5; de la mercaptopurine PO
les jours 1 à 84; du méthotrexate PO les jours 8, 15, 22, 29,
36, 43, 50, 57, 64, 71 et 78; et de la leucovorine par voie IV ou PO le
jour 2. Le traitement est répété tous les 84 jours jusqu’à l’atteinte
d’une durée de traitement totale de 2 ans à partir du début de l’ENTRETIEN
PROVISOIRE I en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité
inacceptable. VOLET B :
- CYCLE I DU BLINATUMOMAB : les
patients reçoivent de la dexaméthasone PO ou par voie IV le jour 1; et du
blinatumomab par voie IV de façon continue les jours 1 à 28. Les
patients avec SD reçoivent également de la leucovorine PO ou par voie IV toutes
les 6 heures sur 2 doses le jour 2. Le traitement se poursuit
pendant 35 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une
toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN PROVISOIRE I : Les
patients reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute
les jours 1, 11, 21, 31 et 41; du méthotrexate par voie IV sur
2 à 5 minutes (non dilué) ou 10 à 15 minutes (dilué) les
jours 1, 11, 21, 31 et 41; et du méthotrexate par voie IT le
jour 31. Les patients avec SD reçoivent également de la leucovorine PO ou
par voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses le jour 32. Le
traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence de progression de la
maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- CYCLE II DU BLINATUMOMAB : les
patients reçoivent du méthotrexate par voie IT le jour 1; et du
blinatumomab par voie IV de façon continue les jours 1 à 28. Les
patients avec SD reçoivent également de la leucovorine PO ou par voie IV toutes
les 6 heures sur 2 doses le jour 2. Le traitement se poursuit
pendant 35 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une
toxicité inacceptable.
- RETARD DE L’INTENSIFICATION : les
patients reçoivent du méthotrexate par voie IT les jours 1 et 29; de
la dexaméthasone PO ou par voie IV les jours 1 à 7 et
15 à 21; de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute
les jours 1, 8 et 15; de la doxorubicine par voie IV en poussée ou en
infusion sur 1 à 15 minutes les jours 1, 8 et 15; du
pégaspargase par voie IV sur 1 à 2 heures ou par voie IM le
jour 4; du cyclophosphamide par voie IV sur 30 à 60 minutes le
jour 29; de la thioguanine PO les jours 29 à 42; et de la cytarabine
par voie IV sur 1 à 30 minutes ou par voie SC les jours 29
à 32 et 36 à 39. Les patients avec SD reçoivent de la
leucovorine PO ou par voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses aux
jours 2 et 30. Le traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence
de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN PROVISOIRE II : Les
patients reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute
les jours 1, 11, 21, 31 et 41; du méthotrexate par voie IV sur
2 à 5 minutes (non dilué) ou 10 à 15 minutes (dilué) les
jours 1, 11, 21, 31 et 41; et du méthotrexate par voie IT les
jours 1 et 31. Les patients avec SD reçoivent également de la
leucovorine PO ou par voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses aux
jours 2 et 32. Le traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence
de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN : les patients sans SD
reçoivent du méthotrexate par voie IT le jour 1 (omettre au cours des
2 derniers cycles); de la vincristine par voie IV en poussée sur
1 minute le jour 1; de la dexaméthasone PO les jours 1 à 5;
de la mercaptopurine PO les jours 1 à 84; et du méthotrexate PO
les jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 et 78 (omettre le
jour 1 au cours des 2 derniers cycles). Les patients avec SD
reçoivent du méthotrexate par voie IT le jour 1 (omettre lors des
2 derniers cycles); de la dexaméthasone PO les jours 1 à 5; de
la mercaptopurine PO les jours 1 à 84; du méthotrexate PO les
jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 et 78 (omettre le jour 1
sauf lors des 2 derniers cycles); et de la leucovorine par voie IV ou PO
toutes les 6 heures sur 2 doses le jour 2 (omettre lors des
2 derniers cycles). Le traitement est répété tous les 84 jours jusqu’à
l’atteinte d’une durée de traitement totale de 2 ans à partir du début de
l’ENTRETIEN PROVISOIRE I en l’absence de progression de la maladie ou de
toxicité inacceptable. VOLET C :
- ENTRETIEN PROVISOIRE I : les
patients reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute
les jours 1, 15, 29 et 43; du méthotrexate par voie IV à forte dose
les jours 1, 15, 29 et 43; de la mercaptopurine PO les
jours 1 à 14, 15 à 28, 29 à 42 et
43 à 56; du méthotrexate par voie IT les jours 1 et 29; et
de la leucovorine PO ou par voie IV les jours 3, 4, 17, 18, 31, 32, 45 et 46.
Le traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence de progression de
la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- RETARD DE L’INTENSIFICATION : les
patients reçoivent du méthotrexate par voie IT le jour 1; de la
dexaméthasone PO 2 fois par jour ou par voie IV les jours 1 à 7
et 15 à 21; de la vincristine par voie IV en poussée sur 1
minute les jours 1, 8, 15, 43 et 50; de la doxorubicine par voie IV
en poussée sur 1 à 15 minutes les jours 1, 8 et 15; du
pégaspargase par voie IV sur 1 à 2 heures ou par voie IM les
jours 4 et 43; du cyclophosphamide par voie IV sur 30 à
60 minutes le jour 29; de la thioguanine PO les jours 29
à 42; et de la cytarabine par voie IV sur 1 à 30 minutes ou par
voie SC les jours 29 à 32 et 36 à 39. Le traitement se
poursuit pendant 56 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une
toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN PROVISOIRE II : les
patients reçoivent de la vincristine par voie IV sur 1 minute les
jours 1, 11, 21, 31 et 41; du méthotrexate de style Capizzi par voie
IV sur 2 à 5 minutes (non dilué) ou sur 10 à 15 minutes
(dilué) les jours 1, 11, 21, 31 et 41; du méthotrexate par voie IT
les jours 1 et 31; et du pégaspargase par voie IV sur 1 ou
2 heures ou par voie IM les jours 2 et 22. Le traitement se
poursuit pendant 56 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une
toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN : les patients reçoivent de
la vincristine par voie IV sur 1 minute au jour 1; de la prednisone,
de la prednisolone ou de la méthylprednisolone PO ou par voie IV les
jours 1 à 5; de la mercaptopurine PO aux jours 1 à 84; du
méthotrexate par voie IT aux jours 1 et 29 des cycles 1
et 2, et au jour 1 des cycles suivants; du méthotrexate PO aux
jours 8, 15, 22, 29 (pour le cycle 3 et les suivants seulement), 36,
43, 50, 57, 64, 71 et 78. Le traitement est répété tous les 84 jours
jusqu’à l’atteinte d’une durée de traitement totale de 2 ans à partir du
début de l’entretien provisoire I en l’absence de progression de la
maladie ou de toxicité inacceptable. VOLET D :
- CYCLE I DU BLINATUMOMAB : les
patients reçoivent de la dexaméthasone PO ou par voie IV le jour 1; et du
blinatumomab par voie IV de façon continue les jours 1 à 28. Le
traitement se poursuit pendant 35 jours en l’absence de progression de la
maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN PROVISOIRE I : les
patients reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute
les jours 1, 15, 29 et 43; du méthotrexate par voie IV à forte dose
les jours 1, 15, 29 et 43; de la mercaptopurine PO les jours 1 à 14,
15 à 28, 29 à 42 et 43 à 56; du méthotrexate par
voie IT les jours 1 et 29; et de la leucovorine PO ou par voie IV les
jours 3, 4, 17, 18, 31, 32, 45 et 46. Le traitement se poursuit pendant
56 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité
inacceptable.
- CYCLE II DU BLINATUMOMAB : les
patients reçoivent du blinatumomab par voie IV aux jours 1 à 28; et
du méthotrexate par voie IT au jour 1. Le traitement se poursuit pendant
35 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité
inacceptable.
- RETARD DE L’INTENSIFICATION : les
patients reçoivent du méthotrexate par voie IT le jour 1; de la
dexaméthasone PO ou par voie IV les jours 1 à 7 et 15 à 21;
de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute les jours 1, 8,
15, 43 et 50; de la doxorubicine par voie IV en poussée sur 1 à
15 minutes les jours 1, 8 et 15; du pégaspargase par voie IV sur
1 à 2 heures ou par voie IM les jours 4 et 43; du
cyclophosphamide par voie IV sur 30 à 60 minutes le jour 29; de
la thioguanine PO les jours 29 à 42; et de la cytarabine par voie IV
sur 1 à 30 minutes ou par voie SC les jours 29 à 32 et
36 à 39. Le traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence
de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN PROVISOIRE II : les
patients reçoivent de la vincristine par voie IV sur 1 minute les
jours 1, 11, 21, 31 et 41; du méthotrexate de style Capizzi par voie
IV sur 2 à 5 minutes (non dilué) ou sur 10 à 15 minutes
(dilué) les jours 1, 11, 21, 31 et 41; du méthotrexate par voie IT
les jours 1 et 31; et du pégaspargase par voie IV sur 1 ou
2 heures ou par voie IM les jours 2 et 22. Le traitement se
poursuit pendant 56 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une
toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN : les patients reçoivent du
méthotrexate par voie IT le jour 1; de la vincristine par voie IV en
poussée sur 1 minute le jour 1; de la prednisone, prednisolone ou
méthylprednisolone PO ou par voie IV les jours 1 à 5; de la
mercaptopurine PO les jours 1 à 84; et du méthotrexate PO les
jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 et 78. Le traitement est
répété tous les 84 jours jusqu’à l’atteinte d’une durée de traitement
totale de 2 ans à partir du début de l’entretien provisoire I en l’absence
de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. LeL-B à RS-élevé avec
SD :
- CYCLE I DU BLINATUMOMAB : les
patients reçoivent de la dexaméthasone PO ou par voie IV au jour 1; du
blinatumomab par voie IV en continu aux jours 1 à 28; du méthotrexate
par voie IT au jour 1 (ou au jour 56 de la phase de consolidation);
et de la leucovorine PO ou par voie IV toutes les 6 heures sur
2 doses au jour 2. Le traitement se poursuit pendant 35 jours en
l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN PROVISOIRE : les patients
reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute les
jours 1, 15, 29 et 43; du méthotrexate par voie IV à dose
intermédiaire sur 24 heures les jours 1, 15, 29 et 43; de la
mercaptopurine PO les jours 1 à 14, 15 à 28,
29 à 42 et 43 à 46; du méthotrexate par voie IT les
jours 1 et 29; et de la leucovorine PO ou par voie IV toutes les
6 heures sur 2 doses les jours 2 à 4, 16 à 18, 30
à 32, et 44 à 46. Le traitement se poursuit pendant 63 jours en l’absence
de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- CYCLE II DU BLINATUMOMAB : les
patients reçoivent du blinatumomab par voie IV les jours 1 à 28; du
méthotrexate par voie IT le jour 1; et de la leucovorine PO ou par voie IV
toutes les 6 heures sur 2 doses le jour 2. Le traitement se poursuit pendant
35 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité
inacceptable.
- RETARD DE L’INTENSIFICATION : les patients
reçoivent de la vincristine par voie IV en 1 minute les jours 1, 8 et 15; de la
doxorubicine par voie IV en 1 à 15 minutes les jours 1, 8 et 15;
de la dexaméthasone PO ou par voie IV les jours 1 à 7 et 15
à 21; du méthotrexate par voie IT le jour 1; de la leucovorine PO ou
par voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses le jour 2; et du
pegaspargase par voie IV en 1 à 2 heures ou par voie IM le
jour 4. Le traitement se poursuit pendant 28 jours en l’absence de
progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- CYCLE III DU BLINATUMOMAB : les
patients reçoivent du blinatumomab par voie IV les jours 1 à 28; du
méthotrexate par voie IT le jour 1; et de la leucovorine PO ou par voie IV
toutes les 6 heures sur 2 doses le jour 2. Le traitement se poursuit pendant
35 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité
inacceptable.
- ENTRETIEN : les patients reçoivent de
la vincristine IV en poussée sur 1 minute au jour 1; de la
prednisone, prednisolone ou méthylprednisolone PO ou par voie IV 2 fois
par jour aux jours 1 à 5; de la mercaptopurine PO aux jours 1
à 84; du méthotrexate par voie IT au jour 1; du méthotrexate PO aux
jours 8, 15, 22, 29 (omettre le jour 29 pour les 3 premiers
cycles chez les patients qui ne reçoivent pas de radiothérapie crânienne), 36,
43, 50, 57, 64, 71 et 78; et leucovorine PO les jours 2 et 30
(la dose du jour 30 est réservée aux 3 premiers cycles et aux
patients qui ne reçoivent pas de radiothérapie crânienne). Les patients
atteints de SNC3 reçoivent une radiothérapie crânienne pendant les
4 premières semaines du cycle 1. Le traitement est répété tous les
84 jours jusqu’à l’atteinte d’une durée de traitement totale de 2 ans
à partir du début de l’entretien provisoire I en l’absence de progression
de la maladie ou de toxicité inacceptable. Tous les patients atteints d’un
LyL-B :
- ENTRETIEN PROVISOIRE I : Les
patients reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute
les jours 1, 11, 21, 31 et 41; du méthotrexate par voie IV sur
2 à 5 minutes (non dilué) ou 10 à 15 minutes (dilué) les
jours 1, 11, 21, 31 et 41; et du méthotrexate par voie IT le
jour 31. Les patients avec SD reçoivent également de la leucovorine PO ou
par voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses le jour 32. Le
traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence de progression de la
maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- RETARD DE L’INTENSIFICATION : les patients
reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute les
jours 1, 8 et 15; de la doxorubicine par voie IV sur 1 à
15 minutes les jours 1, 8 et 15; de la dexaméthasone PO ou par
voie IV les jours 1 à 7 et 15 à 21; du méthotrexate par
voie IT les jours 1 et 29; du pégaspargase par voie IV sur 1 à
2 heures ou par voie IM le jour 4; du cyclophosphamide par voie IV
sur 30 à 60 minutes le jour 29; de la thioguanine PO les
jours 29 à 42; et de la cytarabine par voie IV sur 1 à
30 minutes ou par voie SC les jours 29 à 32 et 36
à 39. En outre, les patients avec SD reçoivent de la leucovorine PO ou par
voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses aux jours 2 et 30.
Le traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence de progression de
la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN PROVISOIRE II : Les
patients reçoivent de la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute
les jours 1, 11, 21, 31 et 41; du méthotrexate par voie IV sur
2 à 5 minutes (non dilué) ou 10 à 15 minutes (dilué) les
jours 1, 11, 21, 31 et 41; et du méthotrexate par voie IT les
jours 1 et 31. Les patients avec SD reçoivent également de la
leucovorine PO ou par voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses aux
jours 2 et 32. Le traitement se poursuit pendant 56 jours en l’absence
de progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
- ENTRETIEN : Les patients reçoivent de
la vincristine par voie IV en poussée sur 1 minute le jour 1; de la
dexaméthasone PO les jours 1 à 5; de la mercaptopurine PO les
jours 1 à 84; du méthotrexate par voie IT le jour 1; et du
méthotrexate PO les jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71
et 78. Les patients avec SD reçoivent également de la leucovorine PO ou
par voie IV toutes les 6 heures sur 2 doses le jour 2. Le traitement
est répété tous les 84 jours jusqu’à l’atteinte d’une durée de traitement
totale de 2 ans à partir du début de l’entretien provisoire I en l’absence
de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Après la fin du
traitement de l’étude, les patients sont suivis toutes les 4 semaines
jusqu’au rétablissement de la numération formule sanguine (avec numérations
plaquettaire et différentielle), puis tous les 3 mois pendant les
2 premières années, puis tous les 4 à 6 mois pendant la 3e année,
et tous les 6 à 12 mois pendant les 4e et 5e années.
Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov
