Ex-vivo Delivery of Rituximab to Prevent PTLD in EBV Mismatch Lung Transplant Recipients: A Pilot Trial

Titre officiel

Ex-vivo Delivery of Rituximab to Prevent Post-transplant Lymphoproliferative Disease in Epstein-Barr Virus Mismatch Lung Transplant Recipients: A Pilot Trial

Sommaire:

Les syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation (SLPT) peuvent se présenter comme un type de malignité limitant la survie du patient et du greffon après une greffe d’organe solide. De nombreux SLPT précoces sont dus au virus d’Epstein-Barr (VEB). Une fois acquis, le virus VEB établit une latence dans les lymphocytes B et peut se réactiver sous immunosuppression. Le type de transplantation présentant le risque le plus élevé de développer un SLPT est la greffe pulmonaire présentant un VEB nouvellement acquis transmis par le donneur (D+/R-). Il n’existe pas de façon idéale d’empêcher le développement du SLPT après la transplantation. Le rituximab est un anticorps monoclonal qui inhibe les lymphocytes B, réduisant ainsi la charge du VEB. Cependant, le rituximab peut présenter des effets toxiques lorsqu’il est administré par voie intraveineuse, notamment des réactions liées à la perfusion et un risque accru de réactions. En outre, il convient généralement d’administrer plus d’une dose. Le programme de transplantation de Toronto a mis au point une technologie appelée perfusion pulmonaire ex vivo qui répare les poumons à l’extérieur du corps. Des travaux préliminaires ont montré que le rituximab administré par l’intermédiaire du circuit de perfusion pulmonaire ex vivo peut enrober les lymphocytes B. Nous avons également montré que l’administration du rituximab n’a aucun effet toxique sur les poumons. L’étude actuelle, très novatrice, propose de traiter les poumons des donneurs ex vivo avec du rituximab afin de diminuer la quantité de lymphocytes B et d’inhiber le VEB dans le greffon. Ces poumons seront ensuite transplantés chez des patients exempts de VEB, dans l’espoir de réduire ou d’empêcher la transmission du VEB. Dix patients seront inclus dans l’essai en cours. Les résultats portent sur l’innocuité, la charge virale du VEB et la mesure des lymphocytes B dans les biopsies.

Description de l'essai

Primary Outcome:

• Number of patients with Primary Graft Dysfunction

Secondary Outcome:

• Number of patients with plasma EBV viral load of >=10,000 copies/mL

Previous studies have shown that EBV D+/R- lung transplant patients have a high rate of post-transplant lymphoproliferative disease up to 22%. Various methods have been proposed to decrease the risk of PTLD in EBV D+/R- organ transplants. These include a) antiviral prophylaxis with valganciclovir; b) EBV viral load monitoring and reduction of immunosuppression; c) avoidance of polyclonal antibody induction; d) treatment of EBV viremia with ganciclovir +/- intravenous immunoglobulin; e) pre-emptive systemic rituximab for EBV viremia. Antiviral strategies which include (val)ganciclovir in particular do not have proven efficacy in this setting. In addition, current antivirals do NOT target latent virus which would be the predominant form of virus in the allograft, and is also the predominant viral state that drives B-cell proliferation. Rituximab is a chimeric monoclonal antibody that targets CD20+ B-cells. It has been used clinically for many years to treat a variety of diseases and is used in transplantation for induction. Rituximab has been used successfully as a prophylactic and therapeutic drug for the reduction of EBV viremia and PTLD in hematopoietic stem cell transplant recipients. Ex-Vivo Lung Perfusion (EVLP) is a novel method of donor lung preservation and treatment developed in Toronto which allows donor lungs to be treated for up to 12h or more under protective physiological conditions. This essentially creates a critical time window in which donor lungs can be optimally repaired prior to transplant. An advantage of ex-vivo delivery of rituximab includes the ability to deliver high-doses locally to the graft while potentially avoiding serious adverse effects in the recipient. Pre-clinical studies have shown that adding rituximab to the perfusate allows for safe delivery of the drug directly to the lungs and adjacent lymph nodes and is non-toxic. EBV D+/R- lung transplant patients have a high rate of PTLD. There are no proven prevention measures. Rituximab is a commonly used medication in transplant patients as well as for other indications. Rituximab depletes B cells in lung tissues and may reduce the transmission of EBV, thereby preventing PTLD. Giving Rituximab directly to the lungs will avoid systemic toxicity in the patient. The investigators hypothesize that donor lungs treated with Rituximab during ex vivo lung perfusion will result in B-cell depletion and therefore be less likely to transmit EBV, thereby reducing the risk of PTLD in the lung recipient. As noted above the advantages of delivering rituximab ex vivo include prevention of adverse effects of rituximab including systemic depletion of B-cells, reduced systemic immunosuppression, and infusion-related toxicities, and ability to deliver a high-dose locally to the allograft.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov